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Geburtshilfe Frauenheilkd. 2017 December; 77(12): 1281–1290.
Published online 2017 December 18. doi:  10.1055/s-0043-122885
PMCID: PMC5734938

Language: English | German

Update Breast Cancer 2017 – Implementation of Novel Therapies

Update Mammakarzinom 2017 – Etablierung neuer zielgerichteter Therapien

Abstract

In recent years, numerous new therapy options for patients with breast cancer have been developed in clinical studies, with some options already approved for routine treatment. As the speed at which innovations are introduced increases, the importance of conferences also increases, as conferences are where the data underpinning new therapies are usually presented for the first time. This review looks at publications of the ASCO (American Society of Clinical Oncology) and ESMO (European Society of Medical Oncology) conferences in 2017, summarizes them and evaluates them in the context of existing data. The focus is on new insights for neoadjuvant therapy and new treatment options in the metastatic setting, such as the use of CDK4/6 inhibitors or PARP inhibitors. The first results of treatments with checkpoint inhibitors are presented. With the patent expiry of trastuzumab, a number of study results for trastuzumab biosimilars have also been published. The digitization of patient care provides the first results on quality of life and prognosis of patients with advanced cancer. Digital communications between patients and physicians are being evaluated in several studies in Germany. As the discussion about patient-relevant endpoints for patients in the metastatic setting continues, overall survival rates from studies of big endocrine-based therapies are urgently needed. Preliminary analyses of small study cohorts offer initial insights. In the context of improving patient care, in the coming years, questions will center on which patients particularly benefit from certain therapies and which patients need particular protection from specific side effects. Questions about these predictors are raised in many scientific projects as attention increasingly focuses on this topic.

Key words: breast cancer, treatment, local recurrence, metastases, studies

Zusammenfassung

In den letzten Jahren sind zahlreiche neue Therapieoptionen für die Patientin mit einem Mammakarzinom in klinischen Studien entwickelt worden und teilweise zur Zulassung gekommen. Bei zunehmender Geschwindigkeit neuer Innovationen nimmt die Bedeutung von Kongressen zu, auf denen meist zum ersten Mal Daten zu den entsprechenden Therapien präsentiert werden. Diese Übersichtsarbeit greift Veröffentlichungen der Kongresse ASCO (American Society of Clincial Oncology) und ESMO (European Society of Medical Oncology) aus dem Jahr 2017 auf und fasst sie im Kontext bestehender Daten zusammen. Der Fokus liegt auf Erkenntnissen aus der neoadjuvanten Situation und Neuigkeiten aus der metastasierten Situation, wie der Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren oder PARP-Inhibitoren. Des Weiteren werden erste Ergebnisse zur Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren dargestellt. Bei baldigem Patentablauf von Trastuzumab sind zudem einige Studienergebnisse zu Trastuzumab-Biosimilars veröffentlicht worden. Auch die Digitalisierung der Patientenversorgung liefert erste Ergebnisse in Bezug auf Lebensqualität und Prognose von Patientinnen mit fortgeschrittener Krebserkrankung. Die digitale Kommunikation zwischen Patientin und Ärztin bzw. Arzt wird auch in Deutschland in einigen Studien untersucht. Bei anhaltender Diskussion über patientenrelevante Endpunkte für Patientinnen in der metastasierten Situation werden die Gesamtüberlebensdaten für die großen endokrin basierten Studien dringend erwartet. Erste Einblicke liefern vorläufige Analysen an kleinen Studienkollektiven. Im Rahmen der Patientenversorgung werden in den nächsten Jahren die Fragen aufkommen, welche Patientinnen besonders von bestimmten Therapien profitieren und welche vor besonders relevanten Nebenwirkungen geschützt werden können. Die Frage nach diesen Prädiktoren begleitet viele wissenschaftliche Projekte und bekommt eine besondere Aufmerksamkeit.

Schlüsselwörter: Mammakarzinom, Behandlung, Lokalrezidiv, Metastasen, Studien

Introduction

A number of targeted drugs have been developed to clinical approval in recent years. Other drugs are in advanced stages of development. They include inhibitors of the PI3K/Akt-kinase signaling pathway, such as mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitors and PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) inhibitors, inhibitors of the PARP (poly [ADP-ribose] polymerase) enzyme, immunomodulators such as antibodies against PD-1 (programmed cell death protein-1) and PD-L1 (programmed cell death protein-1/ligand-1) and, not least, CDK (cyclin-dependent kinase) 4/6 inhibitors, which inhibit the cell cycle in hormone receptor-positive cancer. These drugs are a consequence of the growing understanding of both cellular functions and the genetics of cancers and of patientsʼ hereditary genetics. This article summarizes new data publicized in 2017 at the two big international conferences ASCO and ESMO, focuses particularly on the most recent medical therapies for patients with breast cancer.

Neoadjuvant Therapy

Treating patients with primary breast cancer prior to surgery (i.e., neoadjuvant therapy) continues to be hugely important in routine treatment, the development of new drug therapies and the modification of existing therapy concepts. While it has been possible to establish a link between pathological complete remission (pCR) and excellent prognosis for some molecular subtypes (triple-negative, HER2-positive), this association has not been clearly proven for hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer 1 , 2 . There are some indications that the link between pCR and prognosis in certain molecular groups, e.g. patients with BRCA (breast cancer gene) mutations, is not as pronounced as when these molecular changes are not present 3 . It is therefore particularly interesting to see how pronounced the connection between pCR and prognosis is in the most recent studies.

In this context this year saw the presentation of updated survival data from the NeoALTTO study 4 . With a median follow-up of 6.7 years, the study confirmed that, irrespective of the therapy, pCR is an excellent predictor of recurrence-free survival and overall survival for HER2-positive breast cancer. The study which compared neoadjuvant therapy with paclitaxel plus either lapatinib, lapatinib + trastuzumab or trastuzumab, was not able to show any differences in survival variables 4 , despite the differences in pCR 5 . The final survival data from the similar GeparQuinto trial 6 have not yet been published.

The GeparSixto trial 7 , which evaluated the benefits of adding carboplatin to anthracycline-based and taxane-based chemotherapy to treat patients with triple-negative and HER2-positive primary cancer, was able to show the effect of therapy on pCR and on the subsequent prognosis. The addition of carboplatin significantly improved the prognosis of patients with triple-negative breast cancer (HR = 0.56 [95% CI: 0.34  0.93]; p = 0.024) but had no significant impact on HER2-positive breast cancer 8 . Platinum-based treatment should therefore increasingly become standard treatment in the neoadjuvant setting for patients with triple-negative breast cancer.

In the GeparOcto trial, one arm of the trial compared platinum-based chemotherapy (weekly paclitaxel, liposomal doxorubicin and carboplatin) with dose-dense chemotherapy with epirubicin, paclitaxel and cyclophosphamide (ETC regimen) in triple-negative, HER2-positive and high-risk hormone receptor-positive/HER2-negative patients. HER2-positive patients additionally received dual therapy with trastuzumab and pertuzumab. No differences were found in pCR rates 9 . The survival data have not yet been published.

A neoadjuvant study which contained the anti-PD-1 antibody pembrolizumab is described below in the chapter “Immuno-Oncology”.

The development of therapies often requires testing for molecular markers. While testing for hormone receptor status and HER2 status often only takes a few days, testing for other markers such as BRCA1/2 mutations or for characteristics often summarized by the term “homologous repair deficiency (HRD)” can take several weeks. The question then arises whether the wait to obtain a precise molecular characterization could worsen the prognosis of women with breast cancer. An analysis of more than 8000 women with breast cancer did not find that the time between diagnosis and the start of neoadjuvant chemotherapy or the time between the end of chemotherapy and surgery had an impact on recurrence-free survival or overall survival as long as the cut-off was 4 weeks 10 . This indicates that there is no obstacle to carrying out more comprehensive molecular testing, even if it takes longer than determining hormone receptor and HER2 status. The GeparOLA trial, which is currently still recruiting and randomizes patients with BRCA1/2 germline mutations or tumors and patients with identified HRD for chemotherapy with or without the PARP inhibitor olaparib, has adopted this approach 11 .

Adjuvant Therapy

Researchers are keenly awaiting data from the APHINITY trial, one of the biggest currently running adjuvant therapy trials with antibodies 12 , 13 . This German-led trial is investigating the effect of pertuzumab in addition to treatment with trastuzumab, as previous studies appeared to indicate that in the metastatic and neoadjuvant setting pertuzumab combined with trastuzumab and chemotherapy was more effective than trastuzumab and chemotherapy alone. In the metastatic setting, the addition of pertuzumab significantly improved both recurrence-free survival (18.5 vs. 12.4 months) and overall survival (56.5 vs. 40.8 months) 14 , 15 . In the neoadjuvant setting, the NeoSphere trial showed a rise in the pCR rate (ypT0/ypN0) from 23 to 42% 16 . Based on these data, the APHINITY trial was initiated, with more than 4800 participants. Randomization was done 1 : 1 with patients randomized to receive standard chemotherapy with trastuzumab or dual antibody therapy with the addition of pertuzumab. Primary endpoint of the study was invasive recurrence-free survival. Although the overall prognosis for both treatment arms was excellent, the trial still showed a small but significant benefit when pertuzumab was added. After a median follow-up of 45 months, 210 events (invasive 4-year DFS: 90.6%) had occurred in the trastuzumab arm while 171 events (invasive 4-year DFS: 92.3%) had occurred in the pertuzumab-trastuzumab arm. This resulted in a hazard ratio of 0.81 (95% CI: 0.66  1.00; p = 0.045) 12 , 13 . The clinical importance of these data and the question whether pertuzumab should be administered to the total study population or to special subgroups (e.g. with node-positive, hormone receptor-negative cancers) will need to be discussed in the context of its approval for use.

Other anti-HER2 substances are also being tested in the adjuvant setting. Results from the ExteNET trial with a follow-up of 2 years have already been published 17 and showed an improvement in invasive recurrence-free survival when patients with HER2-positive breast cancer who had had one year of treatment with trastuzumab were subsequently treated with the small molecule neratinib for one year. The 5-year survival rates were published at this yearʼs ESMO 2017 conference 18 . With a hazard ratio of 0.78 (95% CI: 0.57  0.92; p = 0.008) the results were similar to those in the initial publication (HR = 0.67). Researchers are currently awaiting the approval of further trials. It will be necessary to develop strategies to identify those patient characteristics which indicate that patients with these characteristics should receive the expanded targeted therapy. A subgroup analysis showed a particular benefit for hormone receptor-positive patients.

New Treatment Options in the Metastatic Setting

CDK4/6 inhibitors

In the last two years, a wealth of data has been published on the use of CDK4/6 inhibitors to treat patients with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer 19   22 . Up to now, data were only available for the CDK4/6 inhibitors palbociclib and ribociclib, both of which have been approved for use in Germany. However, this year, data on the CDK4/6 inhibitor abemaciclib was presented at the 2017 ASCO and ESMO conferences 23   26 . While the MONARCH 2 trial included patients, who had recurrence during neoadjuvant or adjuvant endocrine therapy or within 12 months of completing therapy, the MONARCH 3 trial focused on patients who had not yet received systemic therapy for advanced or metastatic disease.

In the MONARCH 2 trial patients were randomized into treatment with fulvestrant or treatment with fulvestrant + abemaciclib. Progression-free survival (PFS) with monotherapy was 9.3 months, but PFS survival was increased to 16.4 months with the combination therapy (HR = 0.553; 95% CI: 0.449  0.681; p < 0.001). Subgroup analysis found no particular group which benefited especially well or less well from therapy with abemaciclib. The most common side effect of treatment with abemaciclib was neutropenia (grade 3 and 4), which occurred in 23.6% of patients compared with 1.3% in the group of patients who received fulvestrant monotherapy. Diarrhea (grade 3 and 4) was the second most common side effect in the group which received fulvestrant + abemaciclib, affecting 13.4% of patients compared to just 0.4% of patients in the group which received fulvestrant monotherapy 24 .

The MONARCH 3 trial randomized patients to receive either treatment with a non-steroidal aromatase inhibitor (nsAI; anastrozole or letrozole) or treatment with nsAI + abemaciclib. The addition of abemaciclib significantly extended PFS (HR = 0.54; 95% CI: 0.41  0.72; p = 0.00021). While the median PFS with fulvestrant was 14.7 months, the median PFS has not yet been reached for treatment with nsAI + Abemaciclib 24 . A subgroup analysis in this study also did not find any group of patients who benefited especially from treatment. The side-effect profile was similar to that reported in the MONARCH 2 trial (9.5% grade 3 and 4 diarrhea; 21.1% grade 3 and 4 neutropenia) 24 .

Even though many studies have demonstrated the significant benefits of CDK4/6 inhibitors with regard to PFS 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , data on overall survival (OS) are currently still lacking. Overall survival results have been reported for the PALOMA 1 trial and the MONALEESA 2 trial but have not yet been published in full ( Figs. 1 and and2 ).2 ). At the ASCO 2017 conference, the PALOMA 1 trial, which only randomized 165 patients and received provision approval in the USA based on this data, reported a median OS of 34.5 months for letrozole alone and median OS of 37.5 months for letrozole combined with palbociclib 27 . The hazard ratio was 0.897 (95% CI: 0.623  1.294; p = 0.281) 27 . Analysis in the MONALEESA 2 trial showed that the median OS time had not yet been reached. With an HR of 0.746 (95% CI: 0.517  1.076; p = 0.059) the trial currently still just misses statistical significance 28 . Data which would show an overall survival benefit are therefore still lacking. It should, however, be noted that all of these studies are underpowered regarding a median OS of around 50 months which is currently achieved in several current studies of women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer 29 , 30 .

Fig. 1
 Overall survival in the PALOMA 1 trial, modified according to 27 .
Fig. 2
 Overall survival in the MONALEESA 2 trial, modified according to 28 .

Therapies with CDK4/6 inhibitors have prompted a renewed discussion about patient-relevant endpoints. The most intensely discussed issue in this context is whether overall survival is the only relevant objective of a study or would a significant benefit with regard to progression-free survival be sufficient? In their latest presentation of the PALOMA 1 trial, Finn et al. also presented an analysis of the time to first chemotherapy following randomization. They were able to show that the time to chemotherapy increased significantly from a median of 17.7 months with letrozole to 26.7 months with letrozole + palbociclib (HR = 0.662 [95% CI: 0.445  0.989, Fig. 3 ). Based on the existing data and the clinically relevant significant extension of PFS, the use of CDK4/6 inhibitors has become standard to treat hormone receptor-positive metastatic breast cancer, which is reflected in the guidelines and recommendations.

Fig. 3
 Time to chemotherapy in the PALOMA 1 trial, modified according to 27 .

Homologous repair deficiency: patient-oriented therapies and other hereditary panel genes

BRCA1 and BRCA2 are DNA repair genes. They are involved in the repair of DNA double-strand breaks (homologous repair). PARP (poly [adenosine diphosphate ribose]) enzymes are essential for the repair of DNA single-strand breaks 31 . In the preclinical stage, cancer cells with a BRCA1/2 mutation are sensitive to PARP inhibitors. The hypothesis is that in women with BRCA1/2 mutation, the additional inhibition of another DNA repair mechanism leads to synthetic lethality. PARP inhibitors which are either in clinical development or have already been approved include talazoparib (BMN673 or MDV3800), olaparib (AZD2281 or KU-0059436), niraparib (MK4827), veliparib (ABT888) and rucaparib (AG-014699 or PF-01367338). In the USA and Europe olaparib has already been approved to treat certain patients with ovarian cancer (with BRCA1/2 mutations and platinum-sensitive recurrence). The PARP inhibitor niraparib has been approved for use in the USA to treat women with platinum-sensitive ovarian cancer recurrence irrespective of whether patients have BRCA mutation or not. The European Medicines Agency has also already voted in favor of extending the approval.

Outcomes from the OlympiaD trial, an olaparib approval study for metastatic breast cancer 32 , 33 , were presented at the ASCO 2017 conference. The study randomized 302 patients with germline BRCA1 or BRCA2 mutations. For inclusion in the study, patients should not have had more than 2 previous chemotherapies. Hormone receptor-positive patients had to have had at least one line of endocrine therapy 32 . The trial compared monotherapy with olaparib (2 : 1 randomization) with a chemotherapy chosen by the treating physician (either capecitabine, eribulin or vinorelbin). In this patient population, which per se had a poor prognosis, the median progression-free interval of 4.2 months with chemotherapy improved to 7.0 months with olaparib monotherapy (HR = 0.58; 95% CI: 0.43  0.80; p = 0.0009) 32 , 33 . No statistically significant improvement in overall survival was found between the two randomization arms in the study (HR = 0.90; 95% CI: 0.63  1.29; p = 0.57) 32 . Subgroup analysis found no clinically relevant differences between groups 32 , 33 , 34 . Anemia and neutropenia were the most commonly reported side effects of treatment with olaparib, with respective rates of 16.4% (grade 3 and 4) and 9.3% (grade 3 und 4); however rates of anemia and neutropenia were even higher with chemotherapy (26.4 and 49.5%) 32 . Given this clinically relevant benefit of monotherapy with the PARP inhibitor compared to chemotherapy, approval is eagerly anticipated as it appears to offer a further promising treatment option for this special cohort of patients.

The ABRAZO trial, a study which also had a number of participating German centers, evaluated the benefits of PARP inhibitor talazoparib to treat patients with germline BRCA1/2 mutations, with the results presented at the 2017 ASCO conference 35 . ABRAZO is a single-arm study with 2 cohorts. One cohort recruited patients who showed a response to platinum-based chemotherapy in the metastatic setting and the other cohort consisted of patients who had received 3 or more chemotherapies in a metastatic setting but had not received platinum-based treatment. The median PFS of cohort 1 was 4 months (95% CI: 2.8  5.4 months), while the median PFS of cohort 2 was 5.6 months (95% CI: 5.5  7.8 months) 35 . Once again, the most commonly reported side effects of this PARP inhibitor were anemia (grade 3 and 4 in 16% of patients) and neutropenia (grade 3 and 4 in 6%). In addition, grade 3/4 thrombocytopenia was reported for 10% of patients 35 .

The importance of PARP inhibitors compared to platinum-based therapies was evaluated in the Brightness study, with new data presented at the ESMO 2017 conference 36 . This neoadjuvant study compared 634 patients with triple-negative breast cancer (BRCA mutation was not an inclusion criteria) in three treatment arms: paclitaxel followed by doxorubicin + cyclophosphamide vs. paclitaxel and carboplatin followed by doxorubicin + cyclophosphamide vs. paclitaxel + carboplatin + veliparib followed by doxorubicin + cyclophosphamide. The pCR rates for the three regimens were 31.0 vs. 57.5 vs. 53.2% 36 , although the difference between the two therapies which included carboplatin was not statistically significant and the addition of veliparib did not result in any improvement in the pCR rate and is therefore currently not recommended (p = 0.357).

Patient selection based on molecular changes and the type of previous platinum-based therapy appears to play an important role in treatments with PARP inhibitors. Achieving a better understanding of which patients are best suited to receive particular therapies will be extremely important to successfully establish these therapies in clinical practice. It is still not clear, for example, what role other genes currently being evaluated in panel gene tests may play. It is known, for example, that ATM, CHEK2, PALB2, BARD1 and RAD51D play a similar role to that of BRCA1 and BRCA2 in the repair of DNA double-strand breaks. Mutations occur in breast cancer with a frequency that indicates that it would be useful to take these mutations into consideration when treating patients with breast cancer 37 , 38 . The importance of other low-penetrance cancer predisposition genes has not yet entered into therapy planning. A recent publication which carried out a genome-wide association study of more than 122 000 cases with breast cancer and more than 105 000 controls was able to show that the low-penetrance variants identified to date make up around 18% of the familial risk for breast cancer 39 . Some of these variants are particularly common in patients with triple-negative breast cancer 40 , 41 , 42 , 43 .

Immuno-Oncology

The KEYNOTE-173 trial, presented at the ASCO 2017 conference, has been evaluating the checkpoint inhibitor pembrolizumab in two cohorts in a neoadjuvant setting. With 10 patients each per treatment cohort (no randomization), this study provides initial data on pCR rates following chemotherapy combined with the anti-PD-1 antibody pembrolizumab 44 . Treatment with nab-paclitaxel followed by doxorubicin and cyclophosphamide in combination with pembrolizumab resulted in complete remission of all tumor cells in 50% of patients. The pCR rate for a chemotherapy regimen which additionally included carboplatin (in combination with nab-paclitaxel) was 80% 44 .

The KEYNOTE-086 trial studied patients with triple-negative metastatic breast cancer who had been previously treated in the metastatic setting and had tested positive for PD-L1 in the tumor. The analysis of the results for 52 patients was available at the time of presenting the poster. With a median follow-up time of 7 months, 15 patients (29%) were still receiving monotherapy with pembrolizumab 45 .

Even though these two studies found no persisting side effects, it is importance to establish treatment of new types of side effects in routine clinical practice. Particularly neuroendocrine side effects require better training of medical staff to make innovative therapies safer in clinical practice.

Biosimilars

With the expiry of the patent for trastuzumab, a number of biosimilar studies of anti-HER2 antibodies were presented at this yearʼs conferences 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 . Four different antibodies are expected to be introduced in Germany in 2018. A neoadjuvant setting is the most common scenario used to test biosimilars. The presented studies are summarized in Table 1 . In all studies biosimilars were evaluated for their equivalence to trastuzumab in terms of the pCR rates achieved. None of the studies reported any difference in their profile of side effects or any other more common side effects compared to trastuzumab 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 .

Table thumbnail
Table 1  Antibodies which have been tested as biosimilars for trastuzumab.

One study on PF-05280014 reported on its use in 707 patients as a first-line treatment for metastatic breast cancer. The reported progression-free 1-year survival was 52% for trastuzumab and 56% for PF-05280014. The profile of side effects for PF-05280014 was similar to that of trastuzumab 48 .

Patient Management

Physicians have long focused on compliance and the management of side effects in endocrine therapy in both adjuvant and metastatic settings 53 , 54 , 55 . As new endocrine combination therapies are being developed, attention has once again begun to focus on these issues. As we move into the digital age, research has also begun to look at new ways of involving patients in their medical care. A prospective randomized study which recruited patients receiving chemotherapy for advanced breast cancer or genitourinary, gynecological or lung cancer (n = 766) showed that the use of internet-based monitoring improved overall survival 56 . The patients who were randomized into the intervention arm were asked to self-report on twelve common symptoms before and after hospital visits using a web-based monitoring system. In the other randomization arm, side effects were only recorded in accordance with standard clinical care. The authors reported a significantly better overall survival (HR: 0.832; 95% CI: 0.696  0.995) following self-reporting using a web-based system. The study also found fewer emergency room visits and hospitalizations in the group using the self-reporting system 56 .

It is not yet clear which mechanisms resulted in the higher survival rates reported in their study. However, it is known that side effects can have an impact on therapy compliance. This, in turn, could lead to a poorer prognosis. It has been reported in this context that untreated side effects result in poorer compliance, particularly in endocrine therapies 54 , 57 , 58 .

A few study concepts in Germany have been proposed to evaluate the potential benefits of electronic medical technologies (eHealth) which use modern internet-based systems to support patients. The PreCycle study will be randomizing patients receiving palbociclib into two groups: one group will use a web-based interaction tool (CANKADO) and one group will receive standard care 59 . The PRAEGNANT study and the Seraphina study will also be investigating the impact of paper-based and web-based patient-reported outcomes (PRO) for patients with metastatic breast cancer 60 , 61 , 62 , 63 , 64 .

Conclusion

With the introduction of CDK4/6 inhibitors, PARP inhibitors and immunotherapies, new classes of substances have been approved for treatment or are in advanced stages of clinical development. As for all substances which are just starting to be introduced into routine clinical practice, the question arises to what extent it will be possible to identify patients who would particularly benefit from these new therapies and which patients might need to be particularly protected from side effects. In the next few years, it will hopefully be possible to establish clinical or molecular predictors for some of these substances which will help physicians weigh up the options.

Acknowledgements

This article was partly funded by Pfizer. Pfizer had no share in compiling the manuscript. Sole responsibility for the contents of this manuscript lies with the authors.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge einer Förderung der Firma Pfizer. Pfizer hatte keinen Anteil bei der Verfassung dieses Manuskripts. Für den Inhalt des Manuskripts sind alleine die Autoren verantwortlich.

Footnotes

Conflict of Interest/Interessenkonflikt A. D. H. received honoraria from Teva, GenomicHealth, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer and Roche. N. N. received consultancy honoraria from Janssen-Cilag and travel support from Novartis. F. O. received speaker and consultancy honoraria from Amgen, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Roche, and MSD. H.-C. K. received honoraria from Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma and Genomic Health. P. H. received honoraria, unrestricted educational grants and research funding from Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, MSD, Novartis, Pfizer and Roche. P. A. F. received honoraria from Roche, Pfizer, Novartis and Celgene. His institution conducts research for Novartis. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, TEVA, Pfizer and travel support from Roche, Celgene and Pfizer. J. E. received honoraria from Roche, Celgene, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, TEVA and travel support from Celgene, Pfizer, TEVA and Pierre Fabre. M. P. L. received honoraria from Pfizer, Roche, MSD, Hexal, Novartis, Lilly, AstraZeneca, TEVA, Celgene, Eisai, medac and Thieme for advisory boards, lectures and travel support. M. W. received speaker honoraria from AstraZeneca, Celgene and Novartis. V. M. received speaker honoraria from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag and consultancy honoraria from Genomic Health, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Daiichi-Sankyo and Eisai. E. B. received honoraria from Novartis for consulting and clinical research management activities. C. H. received honoraria from Amgen, Celgene, Oncovis, Roche and Pfizer. A. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH and promedicis GmbH. W. A. received honoraria from Amgen, AbbVie, Bendalis, BMS, Celgene, IOMEDICO, Gilead, GSK, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Hexal, TEVA. W. J. received honoraria and research grants from Novartis. D. L. received honoraria from Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Roche. All other authors have declared no conflicts of interest.

A. D. H. hat Honorare von Teva, GenomicHealth, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer und Roche erhalten. N. N. hat Beraterhonorare von Janssen-Cilag und Reisekostenzuschüsse von Novartis erhalten. F. O. hat Sprecher- und Beraterhonorare von Amgen, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Roche und MSD erhalten. H.-C. K. hat Honorare von Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma und Genomic Health erhalten. P. H. hat Honorare, unbeschränkte Forschungsstipendien und Forschungsmittel von Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, MSD, Novartis, Pfizer und Roche erhalten. P. A. F. hat Honorare von Roche, Pfizer, Novartis und Celgene erhalten. Sein Institut führt Forschungen in Auftrag von Novartis durch. H. T. hat Honorare von Novartis, Roche, Celgene, TEVA, und Pfizer erhalten sowie Reisekostenzuschüsse von Roche, Celgene und Pfizer. J. E. hat Honorare von Roche, Celgene, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, und TEVA erhalten sowie Reisekostenzuschüsse von Celgene, Pfizer, TEVA und Pierre Fabre. M. P. L. hat Honorare von Pfizer, Roche, MSD, Hexal, Novartis, Lilly, AstraZeneca, TEVA, Celgene, Eisai, medac und Thieme erhalten für Beratungsgremientätigkeiten, Vorträge und Reisekostenzuschüsse. M. W. hat Sprecherhonorare von AstraZeneca, Celgene und Novartis erhalten. V. M. hat Sprecherhonorare von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag und Beraterhonorare von Genomic Health, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Daiichi-Sankyo und Eisai erhalten. E. B. hat Honorare von Novartis für Beratertätigkeiten und Managementtätigkeiten in der klinischen Forschung erhalten. C. H. hat Honorare von Amgen, Celgene, Oncovis, Roche und Pfizer erhalten. A. S. hat Honorare von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH und promedicis GmbH erhalten. W. A. hat Honorare von Amgen, AbbVie, Bendalis, BMS, Celgene, IOMEDICO, Gilead, GSK, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Hexal, und TEVA erhalten. W. J. hat Honorare und Forschungsstipendien von Novartis erhalten. D. L. hat Honorare von Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, und Roche erhalten. Alle anderen Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

References/Literatur

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Published online 2017 December 18. doi:  10.1055/s-0043-122885

Update Mammakarzinom 2017 – Etablierung neuer zielgerichteter Therapien

Zusammenfassung

In den letzten Jahren sind zahlreiche neue Therapieoptionen für die Patientin mit einem Mammakarzinom in klinischen Studien entwickelt worden und teilweise zur Zulassung gekommen. Bei zunehmender Geschwindigkeit neuer Innovationen nimmt die Bedeutung von Kongressen zu, auf denen meist zum ersten Mal Daten zu den entsprechenden Therapien präsentiert werden. Diese Übersichtsarbeit greift Veröffentlichungen der Kongresse ASCO (American Society of Clincial Oncology) und ESMO (European Society of Medical Oncology) aus dem Jahr 2017 auf und fasst sie im Kontext bestehender Daten zusammen. Der Fokus liegt auf Erkenntnissen aus der neoadjuvanten Situation und Neuigkeiten aus der metastasierten Situation, wie der Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren oder PARP-Inhibitoren. Des Weiteren werden erste Ergebnisse zur Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren dargestellt. Bei baldigem Patentablauf von Trastuzumab sind zudem einige Studienergebnisse zu Trastuzumab-Biosimilars veröffentlicht worden. Auch die Digitalisierung der Patientenversorgung liefert erste Ergebnisse in Bezug auf Lebensqualität und Prognose von Patientinnen mit fortgeschrittener Krebserkrankung. Die digitale Kommunikation zwischen Patientin und Ärztin bzw. Arzt wird auch in Deutschland in einigen Studien untersucht. Bei anhaltender Diskussion über patientenrelevante Endpunkte für Patientinnen in der metastasierten Situation werden die Gesamtüberlebensdaten für die großen endokrin basierten Studien dringend erwartet. Erste Einblicke liefern vorläufige Analysen an kleinen Studienkollektiven. Im Rahmen der Patientenversorgung werden in den nächsten Jahren die Fragen aufkommen, welche Patientinnen besonders von bestimmten Therapien profitieren und welche vor besonders relevanten Nebenwirkungen geschützt werden können. Die Frage nach diesen Prädiktoren begleitet viele wissenschaftliche Projekte und bekommt eine besondere Aufmerksamkeit.

Einleitung

In den letzten Jahren konnten eine Reihe zielgerichteter Medikamente bis zur Zulassung gebracht werden. Weitere Medikamente befinden sich in fortgeschrittenen Phasen der Arzneimittelentwicklung. Es handelt sich hierbei um Inhibitoren des PI3K/Akt-Kinase-Signalwegs, wie die mTOR-(mammalian target of rapamycin-)Inhibitoren oder PI3K-(Phosphatidylinositol-3-kinase-)Inhibitoren, Inhibitoren des PARP-(Poly[ADP-Ribose-]Polymerase-)Enzyms, Immunmodulatoren, wie Antikörper gegen PD-1 (programmed cell death protein-1) oder PD-L1 (programmed cell death protein-1-ligand), und nicht zuletzt die CDK-(cyclin-dependent kinase-)4/6-Inhibitoren, die beim hormonrezeptorpositiven Karzinom den Zellzyklus hemmen. Diese Medikamente sind die Konsequenz des wachsenden Verständnisses sowohl der zellulären Funktionen und der Genetik von Krebszellen als auch der vererbbaren Genetik der Patientinnen. In diesem Artikel werden die Neuigkeiten des Jahres 2017 der beiden großen internationalen Kongresse ASCO und ESMO mit dem Fokus auf die Neuigkeiten der medikamentösen Therapie von Patientinnen mit einem Mammakarzinom zusammengefasst.

Neoadjuvanz

Die Therapie der Patientinnen mit einem primären Mammakarzinom vor der Operation, also eine neoadjuvante Therapie, ist nach wie vor von großer Bedeutung für die Routinebehandlung wie auch für die Entwicklung neuer medikamentöser Therapien und die Modifikation bestehender Therapiekonzepte. Während für einige molekulare Subtypen (triple-negativ, HER2-positiv) der Zusammenhang zwischen einer pathologischen Komplettremission (pCR) und einer exzellenten Prognose hergestellt werden konnte, ist dies für hormonrezeptorpositive, HER2-negative Mammakarzinome nicht eindeutig nachgewiesen 1 , 2 . Es existieren Hinweise, dass der Zusammenhang zwischen pCR und Prognose in manchen molekularen Gruppen, wie zum Beispiel bei BRCA-(breast cancer gene-)mutierten Patientinnen, nicht so ausgeprägt ist wie bei Nichtvorhandensein dieser molekularen Veränderung 3 . Somit ist insbesondere von Interesse, wie ausgeprägt bei den aktuellen Studien der Zusammenhang zwischen pCR und Prognose ist.

In diesem Zusammenhang konnten dieses Jahr aktualisierte Überlebensdaten der NeoALTTO-Studie vorgestellt werden 4 . Mit einem medianen Follow-up von nunmehr 6,7 Jahren konnte bestätigt werden, dass die pCR unabhängig von der Therapie beim HER2-positiven Mammakarzinom einen exzellenten Prädiktor des rückfallfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens darstellt. Die Studie, die eine neoadjuvante Therapie mit Paclitaxel plus entweder Lapatinib, Lapatinib + Trastuzumab oder Trastuzumab verglichen hatte, konnte trotz des Unterschiedes in der pCR 5 keinen Unterschied für die Überlebensvariablen aufzeigen 4 . Die finalen Überlebensdaten der ähnlichen GeparQuinto-Studie 6 stehen zur Veröffentlichung noch aus.

Der Effekt einer Therapie auf die pCR und der daraus resultierenden Prognose konnte jedoch in der GeparSixto-Studie 7 gezeigt werden, die bei triple-negativen und HER2-positiven primären Mammakarzinompatientinnen die Hinzunahme von Carboplatin zu einer anthrazyklin- und taxanhaltigen Chemotherapie geprüft hatte. Bei Patientinnen mit einem triple-negativen Mammakarzinom konnte die Hinzunahme von Carboplatin die Prognose deutlich verbessern (HR = 0,56 [95%-KI 0,34  0,93]; p = 0,024), während bei HER2-positiven Mammakarzinomen kein signifikanter Einfluss gezeigt werden konnte 8 . Somit sollte die platinhaltige Therapie in der Neoadjuvanz bei Patientinnen mit einem triple-negativen Mammakarzinom zunehmend klinischer Standard werden.

Die platinhaltige Chemotherapie (wöchentlich Paclitaxel, liposomales Doxorubicin und Carboplatin) als starker Vergleichsarm wurde in der GeparOcto-Studie gegen eine dosisdichte Chemotherapie mit Epirubicin, Paclitaxel und Cyclophosphamid (ETC-Schema) bei triple-negativen, HER2-positiven und High-risk hormonrezeptorpositiven/HER2-negativen Patientinnen verglichen. HER2-positive Patientinnen erhielten zusätzlich die duale Therapie mit Trastuzumab und Pertuzumab. Hier konnte kein Unterschied in der pCR-Rate nachgewiesen werden 9 . Überlebensdaten stehen zurzeit noch aus.

Eine neoadjuvante Studie, die den Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab enthielt, wird weiter unten im Abschnitt „Immunonkologie“ beschrieben.

Die Weiterentwicklung von Therapien setzt oft die Testung von molekularen Markern voraus. Während die Testung für Hormonrezeptorstatus und HER2-Status oft nur wenige Tage dauert, kann eine Testung für andere Marker, wie BRCA1/2-Mutationen oder eine unter dem Begriff „homologous repair deficiency (HRD)“ zusammengefasste Eigenschaft, einige Wochen dauern. Hier stellt sich die Frage, ob das Warten auf eine genaue molekulare Charakterisierung die Prognose der Mammakarzinompatientin verschlechtern könnte. In einer Analyse von mehr als 8000 Mammakarzinompatientinnen konnte weder für die Dauer des Intervalls von Diagnose bis Beginn einer neoadjuvanten Chemotherapie noch von Ende der Chemotherapie bis zur OP bei einem Cut-off von jeweils 4 Wochen ein Einfluss auf das rückfallfreie Überleben oder das Gesamtüberleben gezeigt werden 10 . Somit scheint der Ausweitung einer molekularen Testung, auch wenn diese länger als die Bestimmung der Hormonrezeptoren und des HER2-Status dauert, nichts entgegenzustehen. Eine Studie, die ein solches Therapiekonzept verfolgt, ist die GeparOLA-Studie, welche zurzeit noch rekrutiert und Patientinnen mit einer BRCA1/2-Mutation in Keimbahn oder Tumor oder dem Nachweis einer HRD für eine Chemotherapie mit oder ohne den PARP-Inhibitor Olaparib randomisiert 11 .

Adjuvante Therapie

Mit Spannung wurden die Daten der Aphinity-Studie erwartet, die eine der großen aktuellen adjuvanten Therapiestudien mit Antikörpern darstellt 12 , 13 . Unter deutscher Leitung wurde der Effekt von Pertuzumab zusätzlich zu einer Therapie mit Trastuzumab untersucht, nachdem Pertuzumab in der metastasierten und neoadjuvanten Situation deutliche Hinweise auf eine bessere Effektivität in Kombination mit Trastuzumab und einer Chemotherapie gezeigt hatte. In der metastasierten Situation konnte durch die Hinzunahme von Pertuzumab sowohl das progressionsfreie Überleben (18,5 vs. 12,4 Monate) als auch das Gesamtüberleben (56,5 vs. 40,8 Monate) signifikant verbessert werden 14 , 15 . In der neoadjuvanten Situation zeigte die NeoSphere-Studie eine Zunahme der pCR-Rate (ypT0/ypN0) von 23 auf 42% 16 . Basierend auf diesen Daten wurde die APHINITY-Studie mit mehr als 4800 Patientinnen durchgeführt. Die Randomisation erfolgte 1 : 1 zwischen einer Standard-Chemotherapie mit Trastuzumab vs. der dualen Antikörpertherapie mit der Hinzunahme von Pertuzumab. Das invasive rückfallfreie Überleben war der primäre Endpunkt. Bei insgesamt exzellenter Prognose des Vergleichsarmes konnte ein kleiner, aber signifikanter Vorteil für die Hinzunahme von Pertuzumab gezeigt werden. Bei einem medianen Follow-up von 45 Monaten zeigten sich im Trastuzumab-Arm 210 Ereignisse (invasives 4-Jahres-DFS: 90,6%) und im Pertuzumab-Trastuzumab-Arm 171 Ereignisse (invasives 4-Jahres-DFS: 92,3%). Dies resultierte in einer Hazard Ratio von 0,81 (95%-KI: 0,66  1,00; p = 0,045) 12 , 13 . Die klinische Bedeutung dieser Daten wie auch der Einsatz für das Gesamtkollektiv der Studie oder nach speziellen Subgruppen (z. B. nodal positiv, hormonrezeptornegativ) müssen zukünftig nach Zulassungsstatus diskutiert werden.

Auch weitere Anti-HER2-Substanzen werden in der adjuvanten Situation getestet. Die ExteNET-Studie wurde bereits mit einem Follow-up von 2 Jahren publiziert 17 und zeigte eine Verbesserung des invasiven rückfallfreien Überlebens, wenn Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom nach einer einjährigen Therapie mit Trastuzumab zusätzlich ein Jahr das Small Molecule Neratinib erhielten. Auf dem diesjährigen ESMO-Kongress 2017 wurden nun die 5-Jahres-Überlebens-Daten veröffentlicht 18 . Mit einer Hazard Ratio von 0,78 (95%-KI: 0,57  0,92; p = 0,008) waren die Ergebnisse denen der initialen Publikation ähnlich (HR = 0,67). Aktuell muss hier die weitere Zulassung abgewartet werden. Folgend müssen Strategien entwickelt werden, welchen Patientinnen mit welchen Charakteristika die erweiterte zielgerichtete Therapie angeboten wird. In der Subgruppenanalyse zeigte sich der Benefit insbesondere bei hormonrezeptorpositiven Patientinnen.

Neue Behandlungsoptionen in der metastasierten Situation

CDK4/6-Inhibitoren

Bei der Behandlung der Patientin mit einem hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom sind in den letzten beiden Jahren eine Fülle an Daten zu den CDK4/6-Inhibitoren veröffentlicht worden 19 , 20 , 21 , 22 . Während bislang Daten zu den CDK4/6-Inhibitoren Palbociclib und Ribociclib verfügbar waren, die in Deutschland beide zugelassen sind, konnten auf den Kongressen ASCO 2017 und ESMO 2017 nun Daten zum CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib vorgestellt werden 23 , 24 , 25 , 26 . Während die MONARCH-2-Studie Patientinnen, die unter einer (neo-)adjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb von 12 Monaten einen Rückfall hatten, eingeschlossen hatte, konzentrierte sich die MONARCH-3-Studie auf Patientinnen, welche noch keine systemische Therapie für die fortgeschrittene bzw. metastasierte Situation erhalten hatten.

In der MONARCH-2-Studie wurden Patientinnen zu einer Therapie mit Fulvestrant vs. einer Therapie mit Fulvestrant + Abemaciclib randomisiert. Das progressionsfreie Überleben (PFS) konnte von 9,3 Monate mit der Monotherapie auf 16,4 Monate bei der Kombinationstherapie verlängert werden (HR = 0,553; 95%-KI: 0,449  0,681; p < 0,001). In Subgruppenanalysen zeigte sich keine spezielle Gruppe, die besonders gut oder schlecht von einer Therapie mit Abemaciclib profitierte. Die häufigste Nebenwirkung unter Abemaciclib war die Neutropenie bei 23,6% der Patientinnen (Grad 3 und 4) verglichen mit 1,3% unter der Fulvestrant-Monotherapie. Durchfall war mit 13,4% (Grad 3 und 4) der Patientinnen unter Fulvestrant + Abemaciclib die zweithäufigste Nebenwirkung verglichen mit 0,4% bei einer Fulvestrant-Monotherapie 24 .

Die MONARCH-3-Studie randomisierte die Patientinnen zu einer Therapie mit einem nicht steroidalen AI (nsAI; Anastrozol oder Letrozol) und einer Therapie mit nsAI + Abemaciclib. Die Hinzunahme von Abemaciclib verlängerte das PFS signifikant (HR = 0,54; 95%-KI: 0,41  0,72; p = 0,00021). Während das mediane PFS unter Fulvestrant 14,7 Monate betrug, wurde es unter der Therapie mit nsAI + Abemaciclib noch nicht erreicht 24 . Auch in dieser Studie konnten Subgruppenanalysen keine Gruppe von Patientinnen identifizieren, die besonders gut von einer Therapie profitierten. Das Nebenwirkungsprofil war ähnlich der MONARCH-2-Studie (9,5% Grad 3und 4 Diarrhö, 21,1% Grad 3 und 4 Neutropenie) 24 .

Auch wenn in vielen Studien der Nutzen von CDK4/6-Inhibitoren in Bezug auf das PFS signifikant nachgewiesen wurde 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , stehen Daten in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) derzeit aus. Für die PALOMA-1-Studie und die MONALEESA-2-Studie wurden, wenn auch noch nicht voll publiziert, Gesamtüberlebensdaten berichtet ( Abb. 1 und und2 ).2 ). Die PALOMA-1-Studie, welche lediglich 165 Patientinnen randomisierte und zur vorläufigen Zulassung in den USA geführt hatte, konnte auf dem ASCO 2017 ein medianes OS von 34,5 Monaten unter Letrozol und 37,5 Monaten unter Letrozol und Palbociclib berichten 27 . Die resultierende Hazard Ratio war 0,897 (95%-KI: 0,623  1,294; p = 0,281) 27 . In der MONALEESA-2-Studie erfolgte eine Analyse, bei der die medianen OS-Zeiten noch nicht erreicht wurden. Mit einer HR von 0,746 (95%-KI: 0,517  1,076; p = 0,059) wurde eine statistische Signifikanz aktuell noch knapp verfehlt 28 . Somit stehen Daten, die einen Gesamtüberlebensvorteil zeigen, nach wie vor aus. Es muss allerdings angemerkt werden, dass alle Studien deutlich Underpowered sind, wenn man von einem medianen OS von ca. 50 Monaten ausgeht, wie sie in manchen aktuellen Studien bei hormonrezeptorpositiven, metastasierten Brustkrebspatientinnen durchaus erreicht werden 29 , 30 .

Abb. 1
 Gesamtüberleben in der PALOMA-1-Studie, modifiziert nach 27 .
Abb. 2
 Gesamtüberleben in der MONALEESA-2-Studie, modifiziert nach 28 .

Die Therapien mit CDK4/6-Inhibitoren haben die Diskussion über patientenrelevante Endpunkte erneut angeregt. Die hierbei am intensivsten diskutierte Frage ist: Ist das Gesamtüberleben das einzig relevante Studienziel oder reicht ein deutlicher Vorteil in Bezug auf das progressionsfreie Überleben aus? Finn et al. präsentierten in ihrer erneuten Vorstellung der PALOMA-1-Studie eine Analyse der Zeit bis zur ersten Chemotherapie ab Randomisation. Hier konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Chemotherapie von im Median 17,7 Monaten unter Letrozol auf 26,7 Monate unter Letrozol + Palbociclib deutlich verlängert werden konnte (HR = 0,662 [95%-KI: 0,445  0,989, Abb. 3 ). Auf Basis der vorliegenden Daten und der klinisch deutlich relevanten Verlängerung des PFS sind die CDK4/6-Inhibitoren zum Standard beim hormonrezeptorpositiven metastasierten Mammakarzinom geworden, welches in den Leitlinien und Empfehlungen widergespiegelt wird.

Abb. 3
 Zeit bis zur Nutzung von Chemotherapie in der PALOMA-1-Studie, modifiziert nach 27 .

Homologous Repair Deficiency – orientierte Therapien und andere hereditäre Panel-Gene

BRCA1 und BRCA2 sind Gene der DNA-Reparatur. Sie sind an der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (homologous repair) beteiligt. PARP-(poly[adenosine diphosphate-ribose-])Enzyme sind wesentlich für die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen 31 . Präklinisch sind Krebszellen, welche eine BRCA1/2-Mutation haben, sensitiv gegenüber PARP-Inhibitoren. Die Hypothese ist, dass bei einer vorliegenden BRCA1/2-Mutation durch eine zusätzliche Inhibition eines weiteren DNA-Reparaturmechanismus eine sogenannte synthetische Letalität entsteht. PARP-Inhibitoren, die entweder in der klinischen Entwicklung oder zugelassen sind, sind z. B. Talazoparib (BMN673 oder MDV3800), Olaparib (AZD2281 oder KU-0059436), Niraparib (MK4827), Veliparib (ABT888) oder Rucaparib (AG-014699 oder PF-01367338). In den USA und Europa ist Olaparib bereits für die Behandlung von speziellen Ovarialkarzinompatientinnen ( BRCA1/2 mutiert und platinsensibler Rückfall) zugelassen. Der PARP-Inhibitor Niraparib ist in den USA unabhängig von einer BRCA-Mutation für Patientinnen mit einem auf ein Platin ansprechendes Ovarialkarzinomrezidiv zugelassen. Ein positives Votum der Europäischen Zulassungsbehörde liegt vor.

Auf dem ASCO 2017-Kongress wurde nun die Zulassungsstudie für das metastasierte Mammakarzinom vorgestellt, die OlympiaD-Studie 32 , 33 . In dieser Studie wurden 302 Patientinnen randomisiert, die eine Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2 hatten. Des Weiteren durften die Patientinnen nicht mehr als 2 vorherige Chemotherapien erhalten haben. Hormonrezeptorpositive Patientinnen mussten mindestens eine Linie einer endokrinen Therapie erhalten haben 32 . Verglichen wurde eine Monotherapie mit Olaparib (2 : 1-Randomisation) mit einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (entweder Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin). In dieser Patientinnenpopulation mit einer per se schlechten Prognose konnte die progressionsfreie Zeit von im Median 4,2 Monaten unter Chemotherapie auf 7,0 Monate unter Olaparib-Monotherapie verbessert werden (HR = 0,58; 95%-KI: 0,43  0,80; p = 0,0009) 32 , 33 . Im Gesamtüberleben zeigte sich bislang kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Randomisationsarmen (HR = 0,90; 95%-KI: 0,63  1,29; p = 0,57) 32 . Klinisch relevante Unterschiede bei Subgruppenanalysen konnten nicht nachgewiesen werden 32 , 33 , 34 . Anämien und Neutropenien waren mit 16,4% (Grad 3 und 4) bzw. 9,3% (Grad 3 und 4) die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Chemotherapie jedoch häufiger auftraten (26,4 und 49,5%) 32 . Auf Basis des klinisch relevanten Vorteils der Monotherapie mit dem PARP-Inhibitor im Vergleich zu einer Chemotherapie wird die Zulassung mit Spannung erwartet und bietet für dieses spezielle Kollektiv mit einer BRCA-Mutation eine vielversprechende weitere Therapieoption.

Eine weitere Studie mit dem PARP-Inhibitor Talazoparib bei BRCA1/2-mutierten Patientinnen, die vorgestellt wurde, ist die ABRAZO-Studie, an der auch deutsche Zentren teilgenommen haben 35 . Sie ist eine einarmige Studie mit 2 Kohorten. Eine Kohorte rekrutierte Patientinnen, die in der metastasierten Situation ein Ansprechen auf eine platinhaltige Chemotherapie zeigten, und eine weitere Kohorte Patientinnen, die 3 oder mehr Chemotherapien in der metastasierten Situation und noch kein Platin erhalten hatten. In Kohorte 1 zeigte sich ein medianes PFS von 4 Monaten (95%-KI: 2,8  5,4 Monate) und in Kohorte 2 ein PFS von 5,6 Monaten (95%-KI: 5,5  7,8 Monate) 35 . Auch bei diesem PARP-Inhibitor waren die häufigsten Nebenwirkungen Anämie bei 16% der Patientinnen (Grad 3 und 4) und Neutropenie (6% Grad 3 und 4). Des Weiteren wurde bei 10% der Patientinnen eine Grad-3/4-Thrombozytopenie berichtet 35 .

Der Stellenwert der PARP-Inhibitoren im Vergleich zu Platintherapien wurde in der Brightness-Studie untersucht, die auf dem ESMO 2017 erneut vorgestellt wurde 36 . In dieser neoadjuvanten Studie wurden 634 triple-negative Mammakarzinompatientinnen (BRCA-Mutation nicht gefordert) eingeschlossen, und 3 Therapiearme verglichen: Paclitaxel gefolgt von Doxorubicin + Cyclophosphamid vs. Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Doxorubicin + Cyclophosphamid vs. Paclitaxel + Carboplatin + Veliparib gefolgt von Doxorubicin + Cyclophosphamid. Die pCR-Raten für die 3 Regime waren: 31,0 vs. 57,5 vs. 53,2% 36 , wobei der Unterschied zwischen den beiden Carboplatin enthaltenden Therapien nicht statistisch signifikant war, somit die Hinzunahme von Veliparib keine Verbesserung der pCR-Rate zeigte und aktuell nicht empfohlen werden kann (p = 0,357).

Die Patientinnenselektion auf der Basis der molekularen Veränderungen ebenso wie die Art der Vortherapien mit Platin scheinen eine wichtige Rolle bei der Behandlung mit PARP-Inhibitoren zu spielen. Die Weiterentwicklung des Verständnisses, welche Patientinnen für eine solche Therapie infrage kommen, ist von entscheidender Bedeutung für die erfolgreiche Etablierung dieser Therapie in der klinischen Praxis. Welche Rolle z. B. weitere Gene spielen, die im Rahmen der heutigen Panel-Testung bereits getestet werden, ist unklar. So ist für z. B. ATM, CHEK2, PALB2, BARD1 und RAD51D bekannt, dass sie, ähnlich wie BRCA1 und BRCA2 , bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen eine Rolle spielen. Auch kommen sie bei Mammakarzinomen in einer Häufigkeit vor, dass eine Einordnung in einen therapeutischen Zusammenhang durchaus sinnvoll erscheint 37 , 38 . Die Bedeutung weiterer Prädispositionsgene mit niedriger Penetranz ist bisher in die Therapieplanung noch nicht eingeflossen. Eine aktuelle Publikation, welche mehr als 122 000 Mammakarzinomfälle und mehr als 105 000 Kontrollen in eine genetische Untersuchung einschloss, konnte nachweisen, dass alle mittlerweile entdeckten Niedrigpenetranz-Varianten ca. 18% des familiären Risikos ausmachen 39 . Einige dieser Varianten sind besonders häufig bei Patientinnen mit einem triple-negativen Mammakarzinom 40 , 41 , 42 , 43 .

Immunonkologie

Eine Studie, die den Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab in 2 Kohorten in der neoadjuvanten Situation untersuchte, ist die KEYNOTE-173-Studie, welche auf dem ASCO 2017 vorgestellt wurde. Mit jeweils 10 Patientinnen pro Behandlungskohorte (keine Randomisation) konnten erste Einblicke in die pCR-Raten bei einer Therapie mit Chemotherapie in Kombination mit dem Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab gezeigt werden 44 . Bei einer Therapie mit nab-Paclitaxel gefolgt von Doxorubicin und Cyclophosphamid in Kombination mit Pembrolizumab zeigten 50% der Patientinnen ein komplettes Verschwinden aller Tumorzellen. Bei einer Chemotherapie, die zusätzlich noch Carboplatin (in Kombination mit dem nab-Paclitaxel) integrierte, lag die pCR-Rate bei 80% 44 .

In der metastasierten Situation wurde in der KEYNOTE-086-Studie eine Patientenpopulation mit einem triple-negativen Mammakarzinom eingeschlossen, welche noch keine vorherige Therapie in der metastasierten Situation hatte und bei welcher PD-L1 am Tumor positiv getestet wurde. Zum Zeitpunkt der Posterpräsentation waren 52 Patientinnen für eine Analyse verfügbar. Mit einer medianen Nachbeobachtung von 7 Monaten waren noch 15 Patientinnen (29%) unter einer Monotherapie mit Pembrolizumab 45 .

Auch wenn in diesen beiden Studien keine klinisch persistierenden Nebenwirkungen beobachtet wurden, ist es wichtig, die Behandlung der neuartigen Nebenwirkungen im klinischen Alltag zu etablieren. Insbesondere neuroendokrine Nebenwirkungen fordern eine verbesserte Fortbildung des medizinischen Personals, um den Einsatz in der klinischen Praxis sicher zu gestalten.

Biosimilars

Im Rahmen des Ablaufs des Patents von Trastuzumab wurden auf den diesjährigen Kongressen eine Reihe von Biosimilar-Studien mit Anti-HER2-Antikörpern vorgestellt 46   52 . 2018 wird mit der Einführung von 4 verschiedenen Antikörpern in Deutschland gerechnet. Am häufigsten wurde die Neoadjuvanz als Szenario für die Testung auf Biosimilarität gewählt. Die vorgestellten Studien sind in Tab. 1 zusammengefasst. Alle Studien wurden im Sinne einer Äquivalenz der Trastuzumab-Biosimilars in Bezug auf das Erreichen einer pCR gewertet. Ebenso berichtete keine Studie von einem abweichenden Nebenwirkungsprofil oder anderen häufigeren Nebenwirkungen als unter Trastuzumab 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 .

Table thumbnail
Tab. 1  Antikörper, die als Biosimilars für Trastuzumab getestet wurden.

Für PF-05280014 wurde auch eine Studie in der Erstlinientherapie des metastasierten Mammakarzinoms mit 707 Patientinnen vorgestellt. Hier zeigte sich ein progressionsfreies 1-Jahres-Überleben für Trastuzumab von 52% und für PF-05280014 von 56%. Ebenso wurde ein ähnliches Nebenwirkungsprofil berichtet 48 .

Patientenmanagement

Im Rahmen von endokrinen Therapien war die Compliance und das Nebenwirkungsmanagement sowohl in der adjuvanten als auch in der metastasierten Situation schon lange im Fokus der behandelnden Ärztinnen und Ärzte 53 , 54 , 55 . Im Rahmen der neuen endokrinen Kombinationstherapien rücken diese Themen erneut in den Blickpunkt des Interesses. Im digitalen Zeitalter werden neue Möglichkeiten, die Patientinnen in die Krankenversorgung einzubeziehen, erforscht. So konnte in einer prospektiv randomisierten Studie, die Patientinnen und Patienten unter Chemotherapie mit einem fortgeschrittenen Mammakarzinom, urogenitalen oder gynäkologischen Karzinom oder Lungenkarzinom eingeschleust hatte (n = 766), nachgewiesen werden, dass die Nutzung von internetbasierten Fragebögen das Gesamtüberleben verbessert 56 . Die Patientinnen und Patienten, die in den Interventionsarm randomisiert wurden, wurden gebeten, vor und zwischen Krankenhausbesuchen 12 verschiedene Symptomkategorien internetbasiert zu berichten. Im anderen Randomisationsarm erfolgte die Erfassung von Nebenwirkungen lediglich entsprechend der klinischen Routine. Die Autoren berichten von einem signifikant besseren Gesamtüberleben mit einer HR von 0,832 (95%-KI: 0,696  0,995). Ein weiterer Effekt war eine seltenere Inanspruchnahme von Notaufnahmen 56 .

Durch welche Mechanismen ein besseres Überleben in dieser Studie erreicht werden konnte, ist noch unklar. Es ist jedoch bekannt, dass Nebenwirkungen einen Einfluss auf die Compliance von Therapien haben können. Dieses kann wiederum in eine schlechtere Prognose resultieren. In dem Zusammenhang wurde insbesondere für endokrine Therapien beschrieben, dass unbehandelte Nebenwirkungen zu einer schlechteren Compliance führen können 54 , 57 , 58 .

In Deutschland existieren einige Studienkonzepte, die im Sinne von elektronischer Medizin (eHealth) moderne, internetbasierte Systeme in Kooperation mit den Patientinnen testen. Die PreCycle-Studie randomisiert hierbei Patientinnen, die Palbociclib erhalten, in 2 Gruppen: eine, die ein webbasiertes Interaktions-Tool (CANKADO) benutzt, und eine, die nur mit Standardmethoden betreut wird 59 . In der PRAEGNANT-Studie und der Seraphina-Studie werden ebenfalls der Effekt von papierbasierten und webbasierten Patient reported Outcomes (PRO) bei Patientinnen mit einem metastasierten Mammakarzinom untersucht 60 , 61 , 62 , 63 , 64 .

Schlussfolgerung

Mit CDK4/6-Inhibitoren, PARP-Inhibitoren und den Immuntherapien sind neue Substanzklassen entweder bereits zugelassen oder befinden sich in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung. Wie für alle Substanzen, die am Anfang ihres Routineeinsatzes im klinischen Alltag stehen, stellt sich für alle die Frage, in wie weit Patientinnen identifiziert werden können, die besonders von den Therapien profitieren, und welche besonders vor Nebenwirkungen geschützt werden müssen. In den nächsten Jahren werden hoffentlich für die eine oder andere Substanz klinische oder molekulare Prädiktoren etabliert, welche bei diesen Abwägungen helfen.


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