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J Fr Ophtalmol. Manuscrit de l'auteur; accessible dans PMC 2010 décembre 8.
French.
Publié dans sa version définitive sous :
PMCID: PMC2998757
NIHMSID: NIHMS239429

Dégénérescence Maculaire Liée à l' âge et Risque d' Accident Vasculaire Cérébral

Age related macular degeneration and stroke

Résumé

La dégénérescence maculaire liée à l' âge (DMLA) et les accidents vasculaires cérébraux (AVC) affectent un nombre important de sujets de plus de 40 ans à travers le monde et contribuent largement aux dépenses de la santé. Les causes de la DMLA restent mystérieuses et de nombreuses études épidémiologiques ont suggéré une association entre DMLA et facteurs de risque cardio-vasculaire associés aux AVC. Il a également été suggéré que les patients atteints de DMLA ont un risque plus important d' AVC que la population générale du même âge. Les arguments en faveur de cette association entre DMLA et AVC sont résumés dans cet article.

Mots-clés : Dégénérescence maculaire liée à l' âge, Accident vasculaire cérébral, Facteurs de risque vasculaire

Abstract

Age-related macular degeneration (ARMD) and stroke are common causes of disability in subjects older than 40 years of age. The etiology of ARMD remains unknown and numerous epidemiological studies have suggested a relationship between vascular risk factors and ARMD. A direct relationship between stroke and ARMD has also been suggested. An update on the association between ARMD and stroke is discussed in this article.

La dégénérescence maculaire liée à l' âge (DMLA) et les accidents vasculaires cérébraux (AVC) affectent un nombre important de sujets de plus de 40 ans à travers le monde. La DMLA est la première cause de baisse visuelle sévère dans cette population, tandis que les AVC sont une cause majeure de décès et de handicap [1-3]. Ces deux maladies sont associées à une mauvaise qualité de vie et contribuent largement aux dépenses de la santé [2,3]. Les causes de la DMLA restent mystérieuses et de nombreuses études épidémiologiques ont suggéré que les individus ayant des facteurs de risque cardio-vasculaire associés aux AVC, tels que le tabagisme et l' athérome carotidien avaient un risque plus élevé de DMLA [5-83]. De plus, certains marqueurs de l' inflammation ont été impliqués à la fois dans la DMLA et les AVC [5,8-9]. Enfin, certaines études front état chez les patients atteints de DMLA d' un risque plus important d' AVC que dans la population générale du même âge [76]. Les arguments en faveur d' une association entre DMLA et AVC sont résumés dans cet article.

1) Difficulté des études et leur synthèse

Les relations entre DMLA et facteurs de risque vasculaire ainsi qu' entre DMLA et maladies cardiovasculaires ont été évaluées dans trois types d' études: études transversales (tableau 1) [13-36,83], études cas-témoins (tableau 2) [37-52] et études longitudinales de cohortes (tableau 3) [11,12,53-82]. Bien que de nombreuses études suggèrent que certains facteurs de risque vasculaire sont également un facteur de risque indépendant de DMLA, les résultats sont discordants et il est impossible d' en tirer des conclusions formelles [5]. Il est vraisemblable que des différences de méthodologie ou de populations étudiées sont en grande partie responsables de cette discordance. La prévalence et l' incidence des facteurs de risque vasculaire et des maladies cardio-vasculaires augmentent avec l' âge qui est aussi le facteur de risque principal de la DMLA. La prévalence des facteurs étudiés varie également en fonction du sexe, de la race et de l' origine géographique, qui doivent être pris en compte dans l' interprétations des résultats.

Tableau 1
Principales études transversales évaluant les relations entre DMLA et facteurs de risque vasculaire
Tableau 2
Principales études cas témoins évaluant les relations entre DMLA et facteurs de risque vasculaire
Tableau 3
Principales études longitudinales de cohorte évaluant les relations entre DMLA et facteurs de risque vasculaire

Il existe plusieurs types de DMLA, qui peuvent être classés de différentes façons [1,84]. Dans les études longitudinales de cohorte les plus récentes (tableau 3), le diagnostic de DMLA était fait lors de l' examen de photographies rétiniennes par des examinateurs expérimentés et suivant un protocole standardisé [84-86].

De même, les facteurs de risque vasculaire sont définis de façon variable selon les études. Cette information est parfois obtenue en demandant directement aux participants s' ils ont un diabète ou une hypertension artérielle connue ou bien à partir de la liste des médicaments fournie par les participants. D' autres études recherchent systématiquement une série de facteurs de risque vasculaire lors de l' inclusion dans l' étude et lors des visites de suivi. Malheureusement, la liste des facteurs associés et les méthodes de détection sont variables d' une étude à l' autre (tableaux 1,,22,,33).

Enfin, les rares études examinant les relations entre maladies cardiovasculaires et DMLA fournissent très peu de détails concernant la nature des évènements cardiovasculaires [13,14,16,20-22,26,30,31,35,37,39,40,41,43,45, 55,58,61,73,75,76,77,79]. Un antécédent d' infarctus du myocarde ou de maladie coronarienne est parfois mentionné, et le terme «AVC» est uniformément utilisé sans précision ni du type d' AVC (ischémique ou hémorragique), ni du type étiopathogénique d' accident ischémique (athérosclérose, embolies d' origine cardiaque, maladie des petites artères cérébrales, etc…) (tableau 4).

Tableau 4
Principales études consacrées à la fréquence de la DMLA chez des patients ayant eu un AVC

Bien que ces facteurs rendent la synthèse des études difficile, il semble qu' il existe une association entre DMLA et certains facteurs de risque vasculaire. En revanche, l' existence d' une relation directe entre DMLA et AVC est moins claire.

2) DMLA et AVC: une relation bidirectionnelle?

Quelques études ont étudié directement les relations entre DMLA et AVC en partant de populations ayant l' une ou l' autre de ces affections [11,13,26,31,58,61,73,76,79] et aucune de ces études n' a démontré une association constante entre ces deux affections (tableau 4).

L' étude ARIC [76] est la seule consacrée au risque d' AVC chez des patients ayant une DMLA. Après ajustement pour l' âge, le sexe et la race, les auteurs ont montré une incidence d' AVC plus importante chez les patients ayant une DMLA précoce que chez ceux sans DMLA (4,08% vs 2,14%) avec un risque relatif de 1,87 [IC 95%, 1,21-2,88]). Cette association était inchangée après ajustement pour la pression artérielle systolique, le diabète, le tabagisme, et l' utilisation de médicaments antihypertenseurs. L' étude ARIC est une étude de population incluant plus de 10 000 personnes vivant aux Etats-Unis et dont le but principal est d' étudier la valeur de multiples paramètres et leur valeur prédictive sur le risque vasculaire. La définition et le dépistage des facteurs de risque vasculaire étaient donc rigoureux mais, à nouveau, aucun détail n' est fourni sur le type des AVC survenus chez 2,3% des sujets inclus durant les 10 ans de suivi et qui ont concerné 2,3% des sujets [76].

Les autres études [11,13,26,31,58,61,73,79] en revanche, ont toutes évalué le risque de DMLA chez des patients ayant un antécédent d' AVC clinique (tableau 4). Le diagnostic d' AVC était rétrospectif, basé sur le questionnaire dressant la liste des antécédents médicaux au moment de l' inclusion dans l' étude. Seules deux études ont trouvé une association entre antécédent d' AVC et la survenue de DMLA [13,73]. L' étude NHANES I [13], une étude transversale publiée en 1988 et incluant 3082 sujets dont 178 avaient une DMLA, a trouvé une fréquence de DMLA significativement plus élevée dans le groupe de 12 patients ayant un antécédent d' AVC (4,64 [IC 95% 1,41-15,65], mais avec un très large intervalle de confiance. Parmi les grandes études de cohorte plus récentes, publiées au cours des 10 dernières années, seule la Blue Mountains Study [73] effectuée chez 2335 Australiens, dont 77 (3%) avaient eu un AVC, et suivis durant 10 ans, a trouvé une fréquence plus élevée de DMLA précoce et tardive (293 sujets) dans le groupe de patients ayant un antécédent d' AVC (tableau 4). Comme pour l' étude NHANES I, cette association reste faible en raison du petit nombre de patients (77) ayant eu un AVC. Les autres études de cohorte, incluant les études américaines Beaver Dam Eye Study [58,61], cardiovascular Health Study [79], et Women's Health Initiative Study [31], l' étude française POLA (26), et l' étude trois continents [11] groupant les résultats de la Beaver Dam Eye Study, la Blue Mountains Study et la Rotterdam Study n' ont pas trouvé d' association indépendante entre antécédent d' AVC et DMLA.

Les hypersignaux de la substance blanche sur l' IRM cérébrale (en séquence T2) sont fréquents dans la population de plus de 50 ans et sont associés à de nombreux facteurs de risque vasculaire, dont l' hypertension artérielle. Ces anomalies de la substance blanche représentent un marqueur infraclinique de maladie des petits vaisseaux cérébraux et sont associés au risque d' AVC [87]. Une analyse de la Cardiovascular Health Study [79] a montré que les signes précoces de DMLA étaient associés avec la présence d' hypersignaux de la substance blanche (1,50 [IC 95%, 1,05-2,16]), alors qu' à l' inverse aucune association n' a été trouvée dans l' étude ARIC [76].

3) DMLA et AVC: des facteurs de risque vasculaire communs?

L' existence d' une association entre facteurs de risque vasculaire des AVC et la DMLA a été initialement suggérée dans des études cas-témoins [37-52] et dans quelques études transversales [13-36]. Plus récemment, des études de population utilisant une définition standardisée et des méthodes de détection validées de la DMLA ont confirmé une association entre DMLA et certains facteurs de risque cardiovasculaire, mais avec à nouveau des résultats divergents selon notamment le terrain génétique, le facteur de risque étudié et le phénotype de DMLA (DMLA précoce au stade de drusen, ou DMLA tardive avec atrophie géographique, ou néovascularisation) [11,12,53-82] (tableau 3).

L' âge

Est de loin le facteur de risque principal de DMLA. De multiples études ont montré que la DMLA est rare avant l' âge de 55 ans et qu' elle est très fréquente chez les personnes de plus de 75 ans [1,2,5]. Il en est de même pour les AVC dont l' incidence augmente nettement après 55 ans, avec un âge moyen de 73 ans et un doublement de l' incidence par tranche de 10 ans [3,7]. Il n' est donc pas surprenant que les maladies cardiovasculaires surviennent fréquemment chez les patients atteints de DMLA et vice versa.

L' hypertension artérielle

Est le principal facteur de risque modifiable des AVC [3,7,88]. Avec ses effets néfastes sur la circulation choroïdienne, l' hypertension artérielle a longtemps été suspectée de jouer un rôle dans la DMLA tardive (tableaux 1,,22,,3).3). Cependant, les résultats des études de population sont très variables (tableau 3) et l' effet de l' hypertension artérielle sur la DMLA reste discuté. De plus, il n' y a aucune étude suggérant que le traitement de l' hypertension artérielle ou la baisse de la pression artérielle des sujets normotendus diminue l' incidence de la DMLA, contrairement à l' efficacité remarquable et largement démontrée de l' abaissement de la pression artérielle dans la prévention primaire et secondaire des AVC [7,88].

Le tabagisme

Est le facteur de risque vasculaire le plus constamment associé à la DMLA dans sa forme atrophique et néovasculaire [10,12,17,32,33,67,82,83] (tableaux 1,,22,,3).3). Quelques études ont démontré une corrélation entre le nombre de cigarettes mesuré en paquets-années et le risque de DMLA [17,20,26,27,42,80,82,83]. Il a même été suggéré que l' arrêt du tabagisme actif pourrait réduire l‘incidence et la progression de la DMLA [11,12,83]. Cependant, ceci n’ a pas été confirmé par la Beaver Dam Eye Study dans laquelle 198 patients ayant arrêté de fumer ont été suivis durant 5 ans [60]. L' incidence de DMLA dans ce groupe de patients était la même que chez ceux qui ont continué à fumer [60]. Dans l' étude Européenne EUREYE récemment publiée [83], le risque d' atrophie géographique était multiplié par 5 chez les fumeurs et le risque de DMLA néovasculaire était multiplié par 2,5. En revanche, le risque de DMLA était semblable à celui de la population générale chez les ex-fumeurs ayant arrêté de fumer depuis plus de 20 ans [83].

Parmi les possible facteurs génétiques prédisposant à la DMLA [89-91], certains polymorphismes du gène HF1 (Complement Factor H Gene), un inhibiteur de la chaine du complément localisé sur le chromosome 1, représentent des facteurs de risque importants pour la survenue de DMLA [90]. Deux autres gènes de susceptibilité ont été récemment décrits [91]. Il est intéressant de noter que le tabagisme augmente fortement le risque de DMLA chez les sujets porteurs de certains de ces polymorphismes [91-96], renforçant l' idée d' une forte interaction entre susceptibilité génétique et facteurs environnementaux dans la survenue de la DMLA.

Le diabète et l' hyperglycémie

Ont également été incriminés dans le développement de la DMLA, principalement en raison de leurs effets sur l' épithélium pigmentaire, la membrane de Bruch et la circulation choroïdienne [1,5,6]. Néanmoins, là encore, l' association entre diabète et DMLA varie d' une étude à l' autre et n' est pas confirmée (tableaux 1,,22,,3).3). Cette association n' est que rarement étudiée car la plupart des études sur la DMLA ont exclu les patients diabétiques.

Le taux de cholestérol et l' alimentation

Ne semblent pas avoir d' influence majeure sur la survenue de DMLA. Peu d' études ont évalués ces paramètres (tableaux 1,,22,,3)3) et les résultats sont également extrêmement variables.

L' obésité et l' inactivité physique

Ont également été étudiés dans quelques études (tableaux 1,,22,,3).3). Il est possible que l' augmentation de la masse corporelle soit associée à un risque plus important de progression de la DMLA [17,18,22,23,26,31,48,56].

Il y a très peu de données concernant les autres facteurs de risque cardiovasculaire. Seule d' étude AREDS [49,50] a montré que l' augmentation du taux d' homocystéine plasmatique était un faible facteur de risque indépendant de DMLA. L' étude WISE [97] n' a pas montré d' effet du traitement hormonal substitutif de la ménopause sur la survenue de DMLA. L' alcool a faible dose est un facteur protecteur contre les infarctus cérébraux, tandis que l' alcoolisme chronique est un facteur de risque d' AVC [7,88]. Les études ayant étudié l' effet de la consommation d' alcool sur la survenue de DMLA ont produit des résultats variés [13,16,41,98-101], mais aucune étude n' a montré d' effet protecteur de l' alcool à faible dose sur la survenue ou la progression de la DMLA. Il n' y a aucune donnée sur le syndrome métabolique [7] et la DMLA.

Certains marqueurs de l' inflammation

Impliqués dans le risque cardiovasculaire et dans l' athérogénèse [3,9,102] joueraient également un rôle dans la DMLA [5,6,8]. Une association entre DMLA et augmentation du taux de fibrinogène plasmatique et de protéine C-réactive a été démontrée dans quelques études [22,29,41,47,50,81], mais non confirmée dans la Beaver Dam Eye Study [62], la Blue Mountains Eye Study [71] et la Cardiovascular Health Study [79] (tableaux 1,,22,,33).

4) DMLA et AVC: des mécanismes étiopathogéniques communs?

L' athérosclérose, responsable de 25% des infarctus cérébraux [7,103,104], jouerait un rôle dans la physiopathologie de la DMLA par ses conséquences sur la circulation choroïdienne et en raison des dépôts lipidiques au niveau de la membrane de Bruch [1,6]. De fait, une association a été mise en évidence entre marqueurs d' athérosclérose et DMLA. Ainsi, les sujets ayant des plaques athéromateuses carotidiennes, une augmentation de la rigidité carotidienne ou aortique, ou une augmentation de l' épaisseur intima-média au niveau de la carotide, ont un risque plus élevé de DMLA dans la plupart des études ayant mesuré ces paramètres [20,21,25,36,52,74]. Il n' y a en revanche aucune étude suggérant une association entre sténose carotidienne et DMLA.

L' étude ARIC a montré que le risque de maladie cardiovasculaire augmente avec la présence d' une rétinopathie qui est un bon reflet de la maladie athéromateuse [105]. Cette rétinopathie est également associée à une augmentation du risque de DMLA dans les études ARIC [24], Beaver Dam Eye Study [63], Blue Mountains Eye Study [70], mais pas dans la Rotterdam Study [74].

5) L' association entre DMLA et AVC: des conséquences thérapeutiques?

La DMLA et les maladies cardiovasculaires partageant un certain nombre de facteurs de risque vasculaires, il est logique de suggérer un traitement rigoureux lorsqu' un tel facteur de risque est identifié. Des recommandations ont ainsi été établies pour la prévention primaire [7] et secondaire [88] des AVC. Cependant, aucune étude n' a montré que baisser la pression artérielle, traiter une hyperglycémie, perdre du poids, augmenter l' activité physique, diminuer le taux d' homocystéine plasmatique ou réduire la consommation d' alcool diminuent l' incidence, ou ralentissent la progression de la DMLA. Bien que quelques études aient suggéré que la prescription de statines très efficace dans la prévention des infarctus cérébraux [88] jouerait un rôle dans la prévention de la DMLA tardive [106-109], la majorité des études de population [31,66,72,79] et une étude cas-témoins [110] n' ont pas montré d' influence des statines sur la DMLA. Finalement, l' aspirine dont l' efficacité en prévention primaire et secondaire des infarctus cérébraux et myocardiques est bien démontrée [7,88], ne semble avoir aucune effet sur la DMLA [18]. Il n' y aucune évidence d' une augmentation du risque d' hémorragie dans la DMLA néovasculaire chez les patients prenant de l' aspirine.

L' étude Age-Related Eye Disease Study (AREDS) a démontré l' efficacité de suppléments anti-oxydants à forte dose (zinc avec vitamines C et E, et β-carotène) dans le ralentissement de la progression de la DMLA [111]. Bien qu' il ait été suggéré que les anti-oxydants puissent également diminuer le risque d' AVC, aucun essai thérapeutique n' a confirmé cette hypothèse [7,88].

Le plus logique reste donc de suivre les recommandations actuellement en place et de traiter les facteurs de risque vasculaire pour la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires et de prescrire des antioxydants chez les patients ayant une DMLA précoce, sachant que seul l' arrêt du tabac est susceptible de réduire l' incidence à la fois des maladies cardiovasculaires et de la DMLA. Il n' y a aucune preuve que les autres traitements préventifs des AVC diminuent ou augmentent le risque de DMLA.

6) Traitements de la DMLA et risque d' AVC?

Quelques cas d' infarctus cérébraux et d' hémorragies intracérébrales ont été rapportés chez des patients recevant des injections intraveineuses et intravitréennes d' inhibiteurs du VEGF (vascular endothelial growth factor) (tableau 5) [112-137]. Ces complications sont rares et l' existence d' une relation directe entre inhibiteurs du VEGF et AVC reste débattue. Néanmoins, ces complications ne peuvent être ignorées en raison des caractéristiques de la population atteinte de DMLA, qui est âgée et partagerait certains facteurs de risque avec les AVC [6]. De plus, il est vraisemblable que les essais cliniques aient sous-estimé les complications thrombo-emboliques des anti-VEGF en raison d' un biais de sélection des patients (les patients avec antécédents d' accidents cardio-vasculaires étaient en général exclus) [131]. Pour cette raison, la Food and Drug Administration américaine a ordonné une surveillance post-marketing des patients ayant reçu des anti-VEGF intravitréens en traitement de la DMLA.

Tableau 5
Complications thrombo-emboliques décrites dans les études évaluant les inhibiteurs du VEGF dans le traitement de la DMLA néovasculaire

Trois antiVEGF sélectifs sont actuellement utilisés en injections intravitréennes pour le traitement de la DMLA néovasculaire [1]. Le pegaptanib de sodium (Macugen®) est le plus ancien et n' est utilisé qu' en injections intravitréennes pour la DMLA néovasculaire [112,113]. Le bevacizumab (Avastin®) est prescrit par voie intraveineuse en association avec une chimiothérapie pour le traitement des cancers colo-rectaux métastatiques [132]. Il a également été utilisé hors AMM en injections intraveineuses [121] et intravitréennes [122-128] dans la DMLA néovasculaire. Le ranibizumab (Lucentis®) est utilisé en injections intra-vitréennes, également pour le traitement de la DMLA néovasculaire [114-119,137]. A la différence du bevacizumab et du ranibizumab qui inhibent toutes les isoformes du VEGF, le pegaptanib ne bloque que l' isoforme 165 du VEGF. Il a été suggéré que des différences d' efficacité et de tolérance de ces traitements pourraient être expliquées par leur propriétés pharmacologiques différentes.

Bien que les inhibiteurs du VEGF semblent relativement bien tolérés à court terme, les effets systémiques des antagonistes du VEGF prescrits de façon chronique ne sont pas très bien connus. En plus de son rôle dans la survenue d' une néovascularisation anormale, le VEGF est impliqué dans les processus de cicatrisation, croissance osseuse, vascularisation du placenta et épaissement de l' endomètre. Le VGEF est un vasodilatateur puissant et joue également un rôle important dans le développement d' une circulation collatérale lors de l' ischémie artérielle périphérique et l' ischémie du myocarde [131-134]. Il n' est donc pas surprenant que des effets secondaires vasculaires (hypertension artérielle, infarctus du myocarde et infarctus cérébraux) aient été rapportés dans les essais thérapeutiques évaluant le bevacizumab (Avastin®) intra-veineux en tant que traitement anti-cancéreux [131,134,135].

Les injections intra-vitréennes permettent une concentration élévée d' inhibiteurs du VEGF directement au contact de la néovascularisation rétinienne et une limitation théorique de leurs effets systémique. De plus la dose d' inhibiteur du VEGF injectée dans le vitré est environ 400 fois plus faible que celle injectée par voie intraveineuse en traitement anticancéreux. Chez les sujets normaux, l' œil est relativement bien séparé de la circulation systémique. Néanmoins, une rupture de la barrière hémato-oculaire survient avec la néovascularisation secondaire à la DMLA [131], expliquant la diffusion systémique des inhibiteurs du VEGF administrés en injections intra-vitréenne [131].

En conclusion, les relations sont ténues entre ces deux affections fréquentes et liées à l' âge. Il semble bien que les AVC soient plus fréquents chez les patients ayant une DMLA mais l' inverse demeure débattu. Parmi les facteurs de risque d' AVC, seul le tabac est également un facteur de risque de DMLA. Il n' y a que très peu de données sur la DMLA dans les grandes études de prévention primaire ou secondaire des AVC, mais rien n' indique actuellement que les traitements préventifs des AVC diminuent le risque de DMLA. La responsabilité des inhibiteurs du VEGF intra-vitréens dans la survenue d' accidents cardiovasculaires reste difficile à confirmer dans cette population par définition à haut risque d' accident cardiovasculaire en raison de son âge.

Remerciements

Cette étude est en partie sponsorisée par une bourse de “Research to Prevent Blindness, Inc, New York, New York” (service d' Ophtalmologie, Emory University, Atlanta, GA, USA). Le Pr Biousse a reçu des honoraires du Laboratoire Pfizer, France.

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