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Rev Neurol. Author manuscript; available in PMC 2010 August 5.
Published in final edited form as:
PMCID: PMC2916753
NIHMSID: NIHMS203133

Mecanismos de plasticidad (funcional y dependiente de actividad) en el cerebro auditivo adulto y en desarrollo

Summary

Introduction and development

Sensory systems show a topographic representation of the sensory epithelium in the central nervous system. In the auditory system this representation originates tonotopic maps. For the last four decades these changes in tonotopic maps have been widely studied either after peripheral mechanical lesions or by exposing animals to an augmented acoustic environment. These sensory manipulations induce plastic reorganizations in the tonotopic map of the auditory cortex. By contrast, acoustic trauma does not seem to induce functional plasticity at subcortical nuclei. Mechanisms that generate these changes differ in their molecular basis and temporal course and we can distinguish two different mechanisms: those involving an active reorganization process, and those that show a simple reflection of the loss of peripheral afferences. Only the former involve a genuine process of plastic reorganization. Neuronal plasticity is critical for the normal development and function of the adult auditory system, as well as for the rehabilitation needed after the implantation of auditory prostheses. However, development of plasticity can also generate abnormal sensation like tinnitus. Recently, a new concept in neurobiology so-called ‘neuronal stability’ has emerged and its implications and conceptual basis could help to improve the treatments of hearing loss.

Conclusion

A combination of neuronal plasticity and stability is suggested as a powerful and promising future strategy in the design of new treatments of hearing loss.

Keywords: Estabilidad, Frecuencia óptima, Mapa tonotópico, Período crítico, Plasticidad dependiente de actividad, Plasticidad functional, Traumatismo acústico

INTRODUCCIÓN

Los sistemas sensoriales poseen una representación topográfica del epitelio sensorial en el sistema nervioso central. Esta característica fundamental también está presente en el sistema auditivo en forma de mapas tonotópicos de los receptores auditivos, en prácticamente todos los niveles de la vía auditiva [1]. Durante muchos años se ha pensado que estos mapas sensoriales sólo podían modificarse durante el desarrollo, especialmente a lo largo de determinados ‘períodos críticos’ que poseen una duración limitada [2]. También se creía que esta propiedad del sistema nervioso se perdía en el cerebro adulto [2,3]. Sin embargo, en la actualidad, sabemos que los mapas topográficos tienen una gran capacidad de reorganización si el sistema sensorial maduro se ve privado de sus aferencias normales de forma crónica, por ejemplo, a consecuencia de una lesión periférica [46] o como resultado de las experiencias sensoriales adquiridas a lo largo de la vida del individuo [7]. Además, se sabe que las propiedades de respuesta básicas de neuronas corticales aisladas se modifican a consecuencia de diferentes paradigmas de condicionamiento [810].

Esta revisión se centra en los cambios plásticos inducidos en los mapas sensoriales auditivos a consecuencia de una modificación en sus aferencias y se hace hincapié, de manera especial, en los posibles mecanismos subyacentes a esa reorganización, que ha sido objeto de estudio en los últimos 40 años.

QUÉ ENTENDEMOS POR ‘PLASTICIDAD FUNCIONAL’

Antes de profundizar en el estudio de las alteraciones en los mapas tonotópicos conviene definir el término ‘plasticidad’ porque de él se abusa considerablemente en el lenguaje científico y porque implica numerosos procesos cuyo origen está aún por determinar. El término ‘plasticidad’ se aplica a una gran cantidad de fenómenos, como la recuperación funcional tras una lesión, la neurogénesis en adultos, la reorganización de mapas corticales en función de las distintas experiencias sensoriales, los cambios sinápticos asociados al aprendizaje, etc. Todos estos fenómenos, y otros, suponen una modificación de la respuesta neuronal, pero no todos implican un cambio persistente en las propiedades funcionales de las neuronas [11]. Para que un cambio se considere una manifestación de ‘plasticidad funcional’ debe expresar algún tipo de mecanismo o proceso activo, que se inicia por un cambio en las aferencias y que no refleja una mera pérdida de aferencias sensoriales [12,13], sino que supone un proceso activo de readaptación frente a las condiciones cambiantes del medio (para una discusión detallada sobre la definición de plasticidad, véanse [8,13,14]). Este proceso activo podría implicar cambios en el número o eficacia de las sinapsis o cambios en las características neuronales intrínsecas de una o varias neuronas de la vía a través de la cual llegan las aferencias [13]. Dichos cambios en la eficacia sináptica están, en parte, mediados por la acción de neurotrofinas –entre las que destaca el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) [15]– o por la acción del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I (IGF-I) [16]. Además, los cambios en la eficacia sináptica estabilizan las conexiones de una determinada vía aferente una vez que éstas alcanzan su ‘diana’ [17] y pueden constituir un sustrato morfológico para el aprendizaje y la memoria. En concreto, existe un tipo de plasticidad sináptica asociativa, o hebbiana [18], basada en correlaciones temporales de aferencias. Las conexiones sinápticas que presentan correlaciones positivas se potencian y estabilizan, mientras que aquellas que muestran una correlación negativa o nula se desestabilizan o se eliminan [19]. Este fenómeno se fundamenta en que las aferencias procedentes de áreas sensoriales vecinas muestran, en general, más correlación entre sí de la que muestran con áreas no adyacentes. Por tanto, las áreas corticales adyacentes deberían representar regiones sensoriales vecinas, estableciendo de este modo un mapa topográfico [20].

Una de las causas de los mecanismos de plasticidad es la alteración del equilibrio entre aferencias excitatorias e inhibitorias, que puede desenmascarar aferencias latentes al núcleo deprivado [21]. Hoy día se sabe que esta alteración no sólo puede afectar a diferentes porciones dentro del campo receptivo [22], sino también a las bandas laterales que ‘esculpen’ el campo receptivo neuronal. La consecuencia final de los cambios en la inhibición es una expansión del campo receptivo [2325] y, en última instancia, un cambio plástico del mapa tonotópico en el núcleo afectado. Esta alteración puede persistir de manera crónica [14,26].

En esta revisión se realiza una exposición detallada sobre plasticidad funcional en la representación sensorial en el cerebro auditivo, teniendo siempre presente que los cambios plásticos en dicha representación pueden deberse, en gran medida, a mecanismos de plasticidad que operan en la célula (plasticidad sináptica). Se centrará la atención en estudios clave sobre este fenómeno, desarrollados principalmente en la corteza auditiva [6,12,2729], y en otros más recientes, llevados a cabo por nuestro grupo de investigación en el colículo inferior [30], un centro de procesamiento, integración y redistribución de la información auditiva subcortical del tronco del encéfalo [1,31].

ESTUDIOS SOBRE PLASTICIDAD EN EL SISTEMA AUDITIVO

Las cortezas sensoriales primarias, incluida la corteza auditiva de mamíferos adultos, muestran una gran capacidad plástica tras la alteración de sus patrones de aferencias por denervación periférica [12,13,32]; sin embargo, no está claro si existe o no y, en su caso, cuál es la contribución de los núcleos sensoriales subcorticales a dicha capacidad. Muchos de los modelos experimentales basados en lesiones mecánicas de la cóclea se han realizado en núcleos inferiores de la vía auditiva y no han encontrado pruebas de la existencia de plasticidad funcional troncoencefálica [33,34] o han puesto de manifiesto la existencia de dicho fenómeno en determinadas zonas o ‘parches’ en el colículo inferior [35]. Sin embargo, estudios morfológicos han demostrado que en los núcleos cocleares se puede observar crecimiento axonal y de botones sinápticos tras lesiones por traumatismo acústico [3638]. Por otro lado, Kamke et al [39] revelaron la existencia de cambios plásticos en el tálamo (cuerpo geniculado medial) similares a los que ocurren corticalmente. Estos resultados sugieren que los fenómenos de plasticidad funcional aparecen por primera vez y de manera evidente en el tálamo.

Un tercer tipo de estudios, desarrollados por el grupo de Merzenich [2729,40], se basa en la exposición de animales de experimentación a un ambiente acústico enriquecido durante el desarrollo. Este modelo conduce a la modificación plástica de la representación auditiva cortical. Dicha alteración depende del desarrollo de las aferencias sensoriales e incluso puede determinarse de manera muy exquisita un breve período (‘período crítico’), durante el cual el desarrollo de dichas aferencias determina la reorganización plástica cortical [27,28], que es más limitada en la corteza auditiva adulta. Los mecanismos que originan este tipo de modificaciones plásticas son diferentes a los que aparecen en la plasticidad funcional, y ello se refiere como ‘plasticidad dependiente de actividad’ [2729,4144].

Así pues, la plasticidad es un proceso adaptativo muy deseable que permite la reparación neuronal tras un traumatismo cerebral, el aprendizaje a lo largo de la vida y la adaptación a cambios medioambientales [45].

Por todo ello, resulta muy conveniente y útil revisar la existencia de plasticidad en el cerebro auditivo adulto y durante el desarrollo como consecuencia de la modificación periférica de sus aferencias, ya sea fomentando su actividad o eliminándolas. De esta manera podremos entender los posibles mecanismos de recuperación que operan tras una lesión en los receptores, determinar las consecuencias centrales de una alteración en el desarrollo o comprender las bases que regulan el aprendizaje y la memoria.

PLASTICIDAD INDUCIDA POR LESIONES MECÁNICAS DEL ÓRGANO DE CORTI

Muchos de los estudios sobre plasticidad funcional en el sistema auditivo han sido llevados a cabo por el grupo de investigación de Irvine [6,8,12,13,34,35,39,46]. El modelo utilizado por este grupo se basa en lesionar mecánicamente una zona restringida de la cóclea de animales adultos. Para ello, utilizan una micropipeta de vidrio con la cual destruyen parte del órgano receptor y producen así una pérdida restringida en la sensibilidad auditiva [12]. Posteriormente, realizan registros electrofisiológicos para elaborar un mapa tonotópico del núcleo auditivo objeto de su estudio.

Corticalmente, este tipo de lesiones provoca una reorganización en el mapa tonotópico. Esta reorganización cumple los requisitos antes descritos para un cambio plástico funcional [6], es decir, implica un proceso activo porque, como veremos, los umbrales de respuesta en la zona reorganizada son normales. El resultado es una resintonización, o cambio en la frecuencia óptima de respuesta, de las neuronas corticales que representan la zona lesionada de la cóclea (la frecuencia óptima es aquella frecuencia del sonido a la que una neurona responde con un umbral más bajo; el campo receptivo o mapa de frecuencias de las neuronas tiene forma de V, con el pico indicando la frecuencia óptima y una ‘cola’ de respuesta a bajas frecuencias).

Esta reorganización afecta a la corteza auditiva primaria donde proyecta la cóclea lesionada, es decir, afecta a la corteza contralateral a la lesión (Fig. 1). La región cortical que se ve privada de sus aferencias normales tras la lesión no permanece silente, sino que pasa a ser ocupada por una representación expandida de las zonas adyacentes de la cóclea y, por lo tanto, de las frecuencias que estos lugares representan [12]. Este tipo de estudios posee la ventaja de que la corteza auditiva ipsilateral a la lesión se puede utilizar como autocontrol, ya que los receptores que proyectan a esa corteza no han sufrido daño alguno porque la lesión coclear que provocan al animal es mecánica y unilateral. De manera análoga, se ha visto una reorganización de características similares, provocada por lesiones periféricas restringidas, en la corteza somatosensorial (donde se describió este tipo de alteración por primera vez [4]), así como en las cortezas visual y motora de animales [47].

Figura 1
Mapa tonotópico de la corteza auditiva primaria. Las líneas finas delimitan áreas de isofrecuencia (zonas que responden a la misma frecuencia). El área representada en gris claro corresponde a la frecuencia a la que se ...

Estas lesiones, que también provocan una reorganización plástica similar en el tálamo, no producen el mismo efecto en niveles inferiores de la vía auditiva. En el colículo inferior se ha descrito una plasticidad ‘en parches’ [35], con zonas en las que existe un cambio de naturaleza plástica en la respuesta de sus neuronas. Este cambio plástico podría contribuir de forma activa a la generación de la plasticidad que se observa corticalmente.

En los núcleos cocleares, en cambio, hay una ausencia de plasticidad funcional tras una lesión coclear restringida [34] que limita el desarrollo de plasticidad en la representación sensorial de la vía auditiva al colículo inferior y núcleos superiores de la vía. Por ello, el colículo inferior constituye una pieza clave en investigaciones futuras sobre plasticidad en el sistema nervioso auditivo porque representa el primer núcleo de la vía en el que se han observado indicios de plasticidad como consecuencia de este tipo de lesiones periféricas. Sin embargo, como ya mencionamos con anterioridad, estudios morfológicos recientes contradicen esta idea [3638].

Robertson e Irvine formularon una teoría que explica la reorganización, de naturaleza ‘no plástica’, observada en los mapas sensoriales de los núcleos cocleares y determinadas porciones del colículo inferior [6,34]. Dicha hipótesis, a la cual denominaron hipótesis de la ‘respuesta residual’, plantea que las consecuencias de una lesión periférica sobre la representación central de los receptores es tal que los mapas sensoriales reflejan únicamente la pérdida de aferencias, sin dar lugar a ningún proceso activo de reorganización que pueda considerarse plasticidad. Aparecen ‘nuevas’ frecuencias óptimas de respuesta, que corresponden a la porción del campo receptivo original cuyas aferencias no han sido eliminadas por la lesión periférica, es decir, son el ‘residuo’ de la respuesta previa a la lesión. Por tanto, la neurona no resintoniza su frecuencia de respuesta, sino que el cambio en frecuencia que se observa en los campos receptivos de las neuronas se debe a las aferencias ‘sanas’ que llegan a la neurona tras la lesión y que, en condiciones normales, constituían la ‘cola’ de bajas frecuencias de los campos receptivos. Esta hipótesis se ilustra en el esquema de la figura 2, donde podemos observar que, tras una lesión periférica, la parte más sensible a la estimulación es la porción de la cola de bajas frecuencias (Fig. 2, línea continua), con umbrales más bajos que los correspondientes a la frecuencia de respuesta ‘original’ –la frecuencia que ha resultado lesionada– (Fig. 2, línea discontinua) y una frecuencia más baja –por su posición en la cola–, dando la ‘falsa’ impresión en el mapa tonotópico de que la zona de repuesta a bajas frecuencias ha ‘invadido’ la zona de representación de la lesión periférica (o zona de proyección de la lesión [33]), aunque en realidad, se produce un fuerte incremento de los umbrales de respuesta a la o las frecuencias lesionadas. Dicho incremento de los umbrales provoca que, tras la lesión, la frecuencia más sensible sea más baja que la frecuencia previa a la lesión. La similitud con la reorganización del mapa tonotópico que tiene lugar tras un cambio plástico (invasión de la zona de representación de la lesión por frecuencias adyacentes) ha provocado que este modelo se conozca también como modelo de ‘pseudoplasticidad’ [33]. La respuesta a la frecuencia óptima original sigue presente, pero con un umbral muy elevado (Fig. 2) y en muchas ocasiones constituye un pico de respuesta secundario o residual, que es el vestigio del pico de respuesta del campo receptivo original [48]. Este reflejo pasivo de la lesión, con bajas frecuencias artefactuales, también se ha descrito en fibras del nervio auditivo y de una forma análoga se ha explicado por la pérdida del pico de respuesta original [49], de manera que el efecto de la lesión parece transmitirse a lo largo de la vía. En algunos casos, además, la cola de bajas frecuencias puede presentar cierta hipersensibilidad, es decir, sus umbrales de respuesta son más bajos de lo esperable. Este hecho provoca la sensación de que el campo receptivo ha sufrido una resintonización a una frecuencia más baja, tanto en el nervio auditivo [48,49] como en centros superiores, incluida la corteza auditiva [5,12,39], y que podría deberse al desenmascaramiento de aferencias latentes preexistentes, como se discutirá más adelante.

Figura 2
Esquema de un mapa de frecuencias (campo receptivo) de una neurona antes (línea discontinua) y después (línea continua) de sufrir un traumatismo acústico. La zona más sensible –frecuencia óptima ...

Por ello, los umbrales de respuesta en la zona de proyección de la lesión constituyen el ‘dato’ fundamental para diferenciar entre cambios plásticos genuinos y respuestas residuales no plásticas.

PLASTICIDAD INDUCIDA POR TRAUMATISMO ACÚSTICO

El traumatismo acústico (o daño acústico inducido por ruido) es una lesión del oído interno que causa una pérdida auditiva neurosensorial, a consecuencia de la exposición prolongada a un sonido de alta intensidad. Esta afección es cada día más frecuente debido a la sobreexposición sonora típica de las sociedades modernas. Por ello, la probabilidad de sufrir una lesión acústica es mucho mayor que la probabilidad de sufrir una lesión mecánica de la cóclea. Aunque los trabajos basados en lesiones mecánicas de la cóclea han contribuido, significativamente, a esclarecer los mecanismos básicos de plasticidad que operan corticalmente tras una lesión periférica, es necesario el estudio de las lesiones producidas tras un traumatismo acústico. Todo ello ayudará a entender mejor los cambios que ocurren en el sistema auditivo tras lesiones del órgano de Corti, pues en realidad este mecanismo de lesión es más frecuente y, en cierto modo, la causa más ‘natural’ de lesión auditiva.

El modelo de lesión mecánica provoca una lesión localizada y restringida en el órgano de Corti (órgano receptor auditivo), mientras que el traumatismo acústico afecta a un área más amplia de frecuencias, dependiendo de la intensidad y duración del estímulo utilizado [3638,5053]. Además, los efectos entre animales son muy variables [30,5054]. Todo ello dificulta, en gran medida, la interpretación de los resultados obtenidos tras un traumatismo acústico.

A nivel central, este tipo de pérdida auditiva produce una reorganización persistente del mapa tonotópico del colículo inferior en animales adultos [55]. Dicha modificación consiste en expansiones en la representación de determinadas frecuencias a lo largo del colículo inferior. No obstante, en la mayoría de casos, esa reorganización se acompaña de un incremento muy notable de los umbrales de respuesta (> 20 dB), demostrando así su naturaleza pseudoplástica. Este incremento en los umbrales de respuesta a determinadas frecuencias observado en los mapas tonotópicos (elaborados a partir de las respuestas de poblaciones neuronales) se corresponde con un aumento generalizado en los umbrales de respuesta al sonido de neuronas individuales [30] (Fig. 3b) y se acompaña de un incremento en la tasa de actividad espontánea, a consecuencia del traumatismo acústico. La lesión se centra en la zona más sensible (aquella que posee un umbral de respuesta más bajo) del campo receptivo de las neuronas, el pico de su mapa de frecuencias, y no sólo afecta a las neuronas que responden media octava por encima de la frecuencia del estímulo traumático [56], sino que abarca casi todo el rango auditivo del animal, excepto para la zona de frecuencias bajas. Ello se debe a que los receptores para bajas frecuencias del órgano de Corti reciben una menor vibración de la membrana basilar como consecuencia de la onda de presión sonora [57] (Fig. 3b y Fig. 4). Esas aferencias, que forman la porción de bajas frecuencias del campo receptivo de las neuronas del colículo inferior, son las que constituyen el residuo de la respuesta previa a la lesión y reflejan lo que sucede periféricamente en el nervio auditivo, como se puede observar en el esquema de la figura 5. En dicha figura se ilustra cómo, dependiendo del daño provocado en las células receptoras (células ciliadas), la curva de respuesta del nervio auditivo se ve alterada en mayor o menor medida [48].

Figura 3
Respuesta neuronal tras un traumatismo acústico. a) Recorrido del electrodo de registro a través del colículo inferior, indicando con una estrella la posición en la que se registraron unidades neuronales aisladas. b) Mapas ...
Figura 4
Diferencia en la respuesta entre un grupo control (a) de neuronas del colículo inferior (n= 20) y un grupo de neuronas (b) tras un traumatismo acústico (n= 31). Los mapas de frecuencias en a y b representan, respectivamente, la suma de ...
Figura 5
Representación esquemática de la curva de sintonía (curva de respuesta) y del órgano de Corti normal (a) y de cuatro situaciones diferentes de daño coclear (b, c, d, e). Cada caso se muestra con su correspondiente ...

La reorganización de naturaleza ‘no plástica’ observada como consecuencia del traumatismo acústico, así como los estudios llevados a cabo por Irvine et al [35] que hemos descrito en el apartado anterior, ponen de manifiesto que el colículo inferior posee una capacidad limitada de generar plasticidad a largo plazo. Desgraciadamente, no existen estudios detallados sobre las consecuencias del traumatismo acústico en los mapas auditivos en otros niveles de la vía auditiva similares a los obtenidos por nuestro grupo de investigación en el colículo inferior [30], por lo que, en este momento, concretar el nivel de la vía en el que emerge el fenómeno de plasticidad funcional (en el caso de que exista tras un traumatismo acústico) resulta tremendamente especulativo.

Por otro lado, diversos estudios [58,59] en los que se lesionan las células del ganglio espiral han demostrado una reorganización rápida y dinámica en los campos receptivos de neuronas del colículo inferior inmediatamente después de provocar la lesión. Sin embargo, esta capacidad de generar plasticidad posee una duración muy limitada de, aproximadamente, entre unos pocos minutos y una hora [58,59]. Este hecho hace pensar en la posible existencia de una ventana temporal, de duración limitada, en la que se produciría la reorganización plástica de los mapas tonotópicos, fuera de la cual no es posible observar dichos cambios (p. ej., en experimentos con animales crónicos) o la reorganización que se produce no es tan evidente.

Otra posibilidad a contemplar es que este tipo de plasticidad funcional para la codificación de la frecuencia emerge en centros superiores de la vía auditiva [39,60,61], iniciándose en el colículo inferior [30,35]. Esto puede suceder tras una lesión mecánica de la cóclea, pero contrasta con el hecho de que no se ha demostrado aún la generación de plasticidad en los mapas tonotópicos a ninguno de los niveles de la vía auditiva, como consecuencia de un traumatismo acústico en animales crónicos. Una posible explicación a dicha limitación en el desarrollo de plasticidad es el grado de lesión inducido en los receptores. Una lesión muy amplia en frecuencia (como la que ocurre tras un traumatismo acústico) podría impedir la generación de plasticidad o limitar una posible recuperación en la respuesta funcional de las neuronas auditivas en el colículo inferior [30], así como en otros núcleos de la vía auditiva tras la lesión. Por tanto, la respuesta de dichas neuronas tras la lesión sería de tipo residual. Por ello, no podemos descartar que sea necesario conservar un determinado porcentaje de las aferencias sensoriales para que pueda generarse un fenómeno de plasticidad funcional.

PLASTICIDAD INDUCIDA POR EXPOSICIÓN A UN AMBIENTE ACÚSTICO ENRIQUECIDO

Las experiencias vitales a edad temprana tienen un impacto muy importante y duradero sobre la percepción del cerebro adulto. Desde hace más de 40 años sabemos que existe una etapa posnatal breve de elevada receptividad para el sistema nervioso, conocida comúnmente como ‘período crítico’ [2]. Aunque el aprendizaje a lo largo de la vida es posible, la plasticidad neuronal durante este período crítico resulta máxima, facilitando la adaptación del cerebro en desarrollo a su medio ambiente y proporcionándole una experiencia basal estable y duradera [2729]. La increíble facilidad con la que los niños criados y educados en diferentes culturas pueden adquirir de forma natural el lenguaje de su entorno supone una de las múltiples manifestaciones de esta plasticidad cerebral tan intensa; de hecho, resulta muy difícil adquirir un habla normal sin una retroalimentación auditiva y la capacidad de aprendizaje [62]. La actividad provocada por el sonido es importante para el desarrollo auditivo normal y para los cambios sinápticos dependientes de actividad que tienen lugar en el sistema auditivo durante el desarrollo [41,43,44]. Sin embargo, la existencia de ese período limitado de plasticidad cerebral puede resultar potencialmente problemático cuando se asocia a un medio ambiente prematuro empobrecido o distorsionado; por ejemplo, el desarrollo normal de los mapas tonotópicos resulta enormemente alterado en animales sometidos a estimulación con tonos [28] y se degrada profundamente cuando los animales se crían durante el período crítico en un ambiente con ruidos modulados o continuos [29,40]. Estudios similares sobre el desarrollo de la localización del sonido muestran resultados similares [41]. Este ambiente retarda enormemente la aparición de la representación topográfica ‘adulta’ y el refinamiento de la selectividad en la respuesta de la corteza auditiva, en comparación con el patrón de desarrollo normal. Por otro lado, la exposición continua a ruido provoca una prolongación del período crítico, de tal forma que si esos animales se someten posteriormente a estimulación con pulsos de tonos puros, la corteza auditiva se reorganiza rápidamente, demostrando que la plasticidad inducida por exposición, característica del período crítico, se mantiene activa [40].

Un estudio más reciente demuestra que la exposición a tonos puros induce alteraciones profundas y persistentes en la representación cortical del sonido sólo si la exposición se produce durante un breve período comprendido entre P11 y P13 [27,28], demostrando la existencia y duración del período crítico en ratas. La figura 6 muestra un mapa de la superficie de la corteza auditiva en animales control y en animales expuestos a un tono puro durante el período crítico. Podemos observar cómo la superficie de la corteza auditiva que responde a la frecuencia de exposición (7 kHz), en animales estimulados a dicha frecuencia, aumenta en extensión, abarcando un área más amplia de la corteza auditiva (en detrimento del área cortical dedicada a frecuencias adyacentes), es decir, incrementa el número de neuronas que responden a la frecuencia de estimulación. Esta reorganización supone un fenómeno de plasticidad genuina y dependiente de actividad, ya que los umbrales de respuesta en el área expandida no difieren significativamente de los umbrales normales para esa frecuencia en lo que sería su ubicación normal y surge como consecuencia de una actividad aumentada o estimulación enriquecida [27]. Sin embargo, no está claro si este tipo de plasticidad se genera corticalmente o se transmite a la corteza desde el colículo inferior [6365], a través de un proceso de codificación jerárquico ‘de abajo hacia arriba’ desde centros subcorticales.

Figura 6
Efectos de la exposición a un sonido durante el período crítico sobre los mapas tonotópicos de la corteza auditiva. a) Mapa tonotópico de la corteza auditiva de una rata control a P18. b) Mapa tonotópico ...

POSIBLES APLICACIONES TERAPÉUTICAS

La reorganización plástica de los mapas tonotópicos se ha relacionado con sensaciones anormales, como los acúfenos o tinnitus [42,66]. El acúfeno es una sensación auditiva ‘fantasma’ [67] que acompaña con frecuencia a la pérdida auditiva, aunque también se manifiesta como consecuencia de la hipersensibilidad a determinados fármacos (salicilatos, quinina, antibióticos aminoglicósidos y cisplatino [68]). Esta patología es más propia de la vejez, pero también puede darse en niños. Se piensa que en el futuro esta afección será cada vez más frecuente, debido al incremento de las pérdidas auditivas a consecuencia del ocio (p. ej., por escuchar música con un volumen muy elevado) y la contaminación acústica medioambiental, combinado con un aumento en la esperanza de vida [68]. Los mecanismos de plasticidad que producen este fenómeno se han estudiado ampliamente [66,68]. La exposición a un sonido de alta intensidad, así como la administración de fármacos, no afecta o disminuye la tasa de actividad espontánea de las fibras del nervio auditivo. Por el contrario, los mismos tratamientos producen un incremento en la actividad espontánea de diversas estructuras del sistema nervioso central, incluyendo el núcleo coclear dorsal, el colículo inferior y la corteza auditiva. Este incremento de la actividad espontánea se atribuye a un descenso en los niveles de inhibición central (probablemente gabérgica) en dichas estructuras auditivas, que se traduce en hiperactividad neuronal [26,6971]. Por ello, la reorganización plástica de los mapas tonotópicos y el consiguiente aumento en la actividad espontánea de sus neuronas puede resultar más perjudicial que beneficioso [66,68].

En el desarrollo de futuros tratamientos para la sordera puede ser más efectivo buscar un método basado en mantener la ‘estabilidad’ de las respuestas neuronales, en lugar de centrarse en inducir plasticidad como mecanismo de reparación de la lesión acústica, ya que la plasticidad puede conducir, como se ha descrito, a una alteración en el procesamiento de la información auditiva. Por contra, la estabilidad neuronal emerge como un concepto de vital importancia a la hora de entender los mecanismos que operan tras una lesión periférica y sus posibles implicaciones clínicas. A lo largo del desarrollo, los factores proapoptóticos disminuyen, mientras que los mecanismos de neuroprotección se incrementan. Como resultado, las neuronas maduras se hacen menos dependientes de las aferencias que reciben para su supervivencia [72,73]. En estos trabajos se han encontrado numerosas neuronas que sobreviven, evitando una ruta apoptótica, a pesar de haber sufrido una gran deaferentación. Así pues, en respuesta a un daño periférico, el cerebro adulto debe afrontar dos retos importantes y supuestamente paradójicos: estabilidad y plasticidad. Por un lado, debe preservar los circuitos y la organización sináptica necesarios para mantener la conducta y la memoria a largo plazo, y por otro, debe permitir que dichos circuitos se adapten a los cambios ambientales, el aprendizaje o las lesiones. Por ello, mientras que la plasticidad es claramente relevante, la estabilidad debe suponer una propiedad emergente por sus implicaciones conceptuales y clínicas [7274].

El desarrollo de plasticidad en el sistema nervioso auditivo desempeña un papel muy importante en los pacientes con implantes cocleares. Las probabilidades de éxito de un implante coclear aumentan si la operación se realiza a una edad temprana. Asimismo, el rendimiento clínico de los usuarios de implantes mejora con la experiencia auditiva. Se producen determinados cambios en el sistema auditivo que inducen esas mejoras en la percepción del lenguaje con el uso de los implantes (plasticidad). En la actualidad no sabemos si esas mejoras son el resultado exclusivamente de modificaciones corticales o involucran cambios en núcleos previos de la vía auditiva. Así pues, resulta evidente que se precisan estudios futuros para esclarecer los detalles de estos mecanismos, aunque investigaciones preliminares sugieren que la mejoría observada en pacientes con implantes cocleares que han sido tratados con rehabilitación, así como el éxito de los implantes realizados en el colículo inferior, podrían deberse a una reorganización plástica de los mapas corticales, a consecuencia de la estimulación ‘artificial’ de las fibras aferentes [75,76].

CONCLUSIONES

Esclarecer los mecanismos de plasticidad, así como los factores que los controlan, proporcionará datos fundamentales para entender cómo el cerebro se desarrolla y mantiene sus propiedades funcionales en condiciones óptimas. Esta información también orientará el abordaje clínico a la hora de mejorar o revertir los efectos de las enfermedades, lesiones o disfunciones del sistema auditivo.

Entre los modelos animales utilizados para el estudio de la plasticidad neuronal auditiva destacan los modelos de lesión periférica de receptores, que permiten entender los mecanismos de plasticidad funcional (sea por lesión mecánica o por traumatismo acústico), y la exposición a un ambiente acústico enriquecido durante el desarrollo, que permite estudiar los mecanismos de plasticidad dependiente de actividad. La exposición a un ambiente acústico enriquecido durante el desarrollo ha posibilitado determinar y modificar la duración del período crítico necesario para la ocurrencia de plasticidad. No obstante, los mecanismos responsables de esa breve etapa posnatal de intenso desarrollo de plasticidad no se conocen aún con claridad, por lo que este modelo animal puede contribuir de forma notable a su esclarecimiento.

Acknowledgments

Estudio financiado por MICINN (BFU2006-00572) y JCYL-UE (GR221 y SAN673/SA20/08) para M.S.M., y por NIH (grant R01 DC00189) para D.L.O.

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